说起化疗，肿瘤患者可谓对其 「 又爱又恨 」。化疗是肿瘤治疗的重要手段，能够快速有效地遏制肿瘤细胞，降低肿瘤复发与转移风险。然而，患者也需要面临治疗带来的诸多不良反应，包括呕吐、脱发等等。
但令人惊讶的是，研究表明，40% 的肿瘤患者在化疗后甚至会出现肿瘤复发或局部、远处转移，化疗药在抑制原发灶生长的同时促进肿瘤转移播散 [1,2]。
无独有偶，近日，北京医院马洁教授团队发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》（影响因子 11.3）的研究成果，首次明确奥沙利铂诱导的肝脏免疫微环境可促进结直肠（CRC）的肝转移 [3]。
用药需谨慎！奥沙利铂通过改变肝脏免疫微环境促进肠癌肝转移
目前，CRC 已经成为全世界常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和病死率在全部恶性肿瘤中位居第 3 位。奥沙利铂作为第 3 代铂类药物，是 CRC 化疗方案的基石，由其参与组成的 FOLFOX 等化疗方案已被推荐用于 CRC 的一线治疗，其应用广泛程度可见一斑。
既往已有多项研究显示，奥沙利铂治疗可引起肝损伤，患者出现特征性的 「 蓝肝 」，但尚不明确其对肝脏产生的负面影响是否会增加肝转移风险。
基于此，北京医院专家团队在小鼠中用表达荧光素酶的 CT26 细胞建立了肝转移模型，通过单细胞 RNA 测序评估奥沙利铂引起的肝脏免疫微环境，并探讨该变化所带来的影响。
奥沙利铂可加速肿瘤在肝脏中的发展和定植，且与肝损伤无关
在注射 CT26 前 3 天，试验组小鼠经静脉注射奥沙利铂。研究者发现，与对照组相比，预先注射奥沙利铂的小鼠在接种癌细胞后第 14 天肝转移性显著增加。
除奥沙利铂外，5-氟尿嘧啶亦广泛用于 CRC 的治疗。研究者分析了 5-氟尿嘧啶是否也存在类似作用，但并未观察到实质性的变化。
鉴于既往研究表明基于奥沙利铂的化疗方案可能引起肝损伤。为确定肝损伤是否会导致奥沙利铂的促转移作用，研究者评估了血清中丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 的活性。然而，在奥沙利铂组和对照组之间未观察到酶活性的显著差异。也就是说，在肝转移模型中注射奥沙利铂并不会导致明显的肝损伤。
图 1. 奥沙利铂预注射可增加肝脏对 CRC 转移性定植的易感性
奥沙利铂使小鼠肝脏内免疫细胞显著下降
既然奥沙利铂促进 CRC 肝转移的机制与肝损伤无关，研究者进一步对奥沙利铂注射后小鼠肝脏内的免疫微环境进行了分析。结果显示，奥沙利铂组小鼠肝脏内的免疫细胞总数、T 细胞、巨噬细胞、单核细胞数量均显著下降。
除了肝细胞数量的变化，研究者还发现奥沙利铂组小鼠中与淋巴细胞激活和免疫效应调节相关基因表达的下调，这表明 T 细胞的转录组变化可能促进奥沙利铂治疗后肝转移的加速。
图 2. 奥沙利铂处理后小鼠肝脏细胞组成的变化
奥沙利铂处理后巨噬细胞分化为更强的免疫抑制表型，并诱导 T 细胞免疫低反应
先天免疫细胞，特别是巨噬细胞，作为对抗血管内癌细胞快速扩散的初始防御发挥着关键作用。研究者分析了奥沙利铂对巨噬细胞转录谱的影响，结果显示在接受奥沙利铂给药的小鼠中，巨噬细胞转录组显著下降。尤为值得一提的是，奥沙利铂组中 Marco4 和 Marco6 亚群的比例显著增加，更进一步强力抑制 T 细胞活化。
此后研究者还分析了奥沙利铂处理后 T 细胞的表达模式，以了解 T 细胞中可能与巨噬细胞相互作用的转录组变化。结果显示 CD8+初始 T 细胞和 Pro-T 细胞在奥沙利铂刺激后细胞百分比明显下降。此外，通过比较奥沙利铂组和对照组 T 细胞的转录组特征发现，奥沙利铂可诱导肝 T 细胞的免疫低反应状态。
图 3. 使用或未使用奥沙利铂处理小鼠肝脏中巨噬细胞的特征
以上结果表明肝脏中 T 细胞数量的显著减少，特别是 CD8+T 细胞增殖、活化和杀伤能力的下降是奥沙利铂促进 CRC 肝转移发生的关键作用机制。
奥沙利铂还能不能使用？需辩证看待
看到这里，大家可能对奥沙利铂产生了怀疑，广泛使用的一线化疗药物竟然可加速肿瘤肝转移...... 部分患者甚至可能在之后的治疗中拒绝接受奥沙利铂治疗。
要知道由于结直肠自身解剖特点，CRC 本身已极易发生肝转移。肝转移是 CRC 患者最主要的死亡原因，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅 6.9 个月，无法切除患者的 5 年生存率低于 5% [4]。
但不要怕，研究者们进一步发现当小鼠接受 T 细胞补充治疗时，小鼠肝脏和外周血中的 CD8+T 细胞水平部分恢复；此外，免疫荧光分析显示，T 细胞输注治疗后 CD45+免疫细胞和 T 细胞计数均有所增加，表明奥沙利铂引发的肝脏微环境可以通过输注 T 细胞来逆转，并最终有助于抑制肝转移。
图 4. T 细胞输注治疗可有效消除奥沙利铂预处理肝转移模型中的进展
的确，越来越多的研究表明，化疗可能会矛盾性的诱导促转移的肿瘤微环境，可能会使这一久经验证的抗癌疗法的获益蒙上阴霾，进而限制其临床使用。但每一枚硬币都有正反两面，这些研究的重磅发现，也提醒临床工作者在采取化疗的同时，对于不同化疗药物的特性采取针对性的治疗，或可能增强化疗的疗效，延长患者生存期，为降低肿瘤转移的发生率提供治疗思路 [5,6]。
总之，充分认识化疗药物对肿瘤转移的影响，寻找合适的临床诊断指标并在适当的时机联用合适的靶点药物干预，减轻化学疗法的不良影响任重而道远。
参考文献：
[1]Roodhart JM, He H, Daenen LG, et al. Notch1 regulates angio-supportive bonemarrow-derived cells in mice: relevance to chemoresistance[J]. Blood. 2013; 122:143-153.
[2]Daenen LG, Houthuijzen JM, Cirkel GA, et al. Treatment-induced host-mediated mechanisms reducing the efficacy of antitumor therapies[J]. Oncogene. 2014; 33:1341-7.
[3]Ma Y, Guo C, Wang X, et al. Impact of chemotherapeutic agents on liver microenvironment: oxaliplatin create a pro-metastatic landscape[J]. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Sep 11;42(1):237.
[4]中国医师协会外科医师分会, 中华医学会外科分会胃肠外科学组，中华医学会外科分会结直肠外科学组，等. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023 版）（转载）[J]. 手术电子杂志,2023,10(01):1-28.
[5]李乐, 吴启鹏, 江振洲. 化疗药物引发肿瘤转移的现象及机制探讨 [J]. 中南药学. 2022; 20(8): 1861-1866.
[6]吴瑞影, 许建华. 化疗后肿瘤微环境的变化与肿瘤转移的研究进展 [J]. 中国肿瘤临床. 2017; 44(20): 1049-1054.