作者 | 孟小龙刘苏
单位 | 常德市第一人民医院检验科
01
前 言
小细胞肺癌（small-celllung carcinoma,SCLC）是属于神经内分泌肿瘤的一种，约占原发性肺癌的10%-20%，因肿瘤生长迅速，转移较早，是恶性程度较高的一类肺癌。小细胞肺癌临床表现主要为呼吸系统的常见症状及体征，缺乏特异性，一旦确诊，其多处于晚期，肿瘤进展迅速，生存期不超过1年[1]。
本文报道一例胸水标本中见到极少量形态高度疑似小细胞肺癌细胞，胸水蜡块病理检查未报告肿瘤细胞，临床影像学考虑肺占位性病变，临床加做肺泡灌洗液细胞学检查，查见形态似小细胞肺癌细胞，肺泡灌洗液蜡块病理检查报告见肿瘤细胞，加做组化染色，确诊为小细胞肺癌。
02
案例经过
患者，陈某，男性，52岁
主诉：呼吸困难20余天
既往史:有肾囊肿病史、否认“高血压”、“心脏病”、“糖尿病”等慢性病史
查体：神清合作，口唇无发绀，颈静脉无充盈，未扪及颈部淋巴结肿大，左肺呼吸音消失，右肺可闻及干啰音，双下肢不肿
辅助检查：CT成像：左肺占位病变，左肺及肝脏改变，左肺膨胀不全，大量胸水。
【实验室检查结果】
血常规:白细胞计数7.79×10^9/L，红细胞计数4.00×10^12/L↓，血红蛋白浓度119.0g/L↓，血小板计数303×10^9/L。
生化检查：肝功能常规:白蛋白33.3g/L↓，白球比0.97↓。心肌酶谱常规:乳酸脱氢酶352U/L↑，肌酸激酶同工酶29.20U/L↑钠134.90mmol/L↓，总钙2.10mmol/L↓。葡萄糖7.09mmol/L↑，肾功能正常。炎症指标：白介素6：32.95pg/mL↑、红细胞沉降率115.00mm/h↑、降钙素原1.33ng/mL↑、超敏C反应蛋白57.57mg/L↑
肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段4.52ng/ml↑，神经元特异烯醇化酶102.17ng/mL↑，糖类抗原CA125 39.24U/mL↑，糖类抗原CA72-4 7.23U/mL↑，胃泌素释放肽前体>3.00ng/mL↑
4.胸水常规：
5.胸水生化
胸水肿瘤标志物
7.胸水脱落细胞学检查（图1-4）：涂片有核细胞量分布增多，见少量异常细胞，此类细胞散在或成团分布，胞体偏小，核圆或扭曲，核染色质偏粗，紧致，核仁隐约偶见，胞浆少，蓝色，考虑恶性肿瘤细胞（小细胞肺癌细胞？），请结合临床。
瑞氏染色X1000
8.肺泡灌洗液细胞学检查（图5-6）：涂片有核细胞量明显增多，局部以中性粒细胞为主，可见异常细胞，此类细胞胞体较小，核不规则，核染色质较粗，紧致，核不规则，可见核仁，胞浆量少，考虑小细胞肺癌可能，请结合临床。
瑞氏染色X1000
9.胸水蜡块细胞学：部分细胞可见非典型增生，请结合临床
10.肺泡灌洗液蜡块细胞学：结合免疫组化结果，符合小细胞癌。
03
案例分析
患者中年男性，急性起病，以“呼吸困难20余天”为主诉；既往史:既往体健，有肾囊肿病史.CT成像:左肺占位病变，左肺及肝脏改变。左肺膨胀不全，大量胸水，临床送检胸水标本做常规及生化、胸水细胞学检查及胸水蜡块细胞学排查肿瘤细胞。
胸水常规提示有核细胞数增多，李凡他试验阳性(+)，胸水肿瘤标志物胃泌素释放肽前体ProGRP及神经元特异稀纯化酶NSE明显升高，胸水细胞学检查见少量异常细胞，量少，该类细胞单个散在或呈小簇分布，胞体偏小，核圆或扭曲折叠有切迹，胞浆嗜碱性，胞浆量少，有瘤状突起。
初步印象形态似淋巴瘤细胞或小细胞肺癌细胞，淋巴瘤细胞与小细胞肺癌细胞这两者容易混淆，不好区分，但仔细观察还是有些区分点，首先从排列方式来看，小细胞肺癌细胞容易有“站队样”的排列方式，整张片子来分析，淋巴瘤细胞多散在或不规则的成堆分布，小细胞肺癌细胞相相互挤压、重叠，出现镶嵌结构即一个细胞陷入另外一个细胞的浆中，两个细胞分不开的感觉，淋巴瘤细胞相对来说是独立的，尽管可以成堆分布，但没有这种镶嵌现象。
同时综合患者的临床其他资料血常规大致正常，淋巴细胞比值正常，没有肝脾淋巴结肿大，CT显示肺部占位性病变，胸水小细胞肺癌标志物ProGRP及NSE明显增高等，更加倾向于小细胞肿瘤细胞。对于无明显站队排列方式，无镶嵌结构等形态改变，单个散在量较少情况，一定要综合临床谨慎报告。
胸水蜡块细胞学未报告肿瘤细胞，分析原因可能为该患者胸水标本肿瘤细胞体积小，且量少，胸水细胞学检查离心充分浓缩标本后制作三张涂片，仅找到了几小簇异常细胞，量非常少，该类细胞胞体小，病理低倍镜较难区分和发现，检验瑞氏染色油镜放大1000倍更容易识别。
吴茅教授在体液细胞学临床推广中提到通过检验的浓缩推片可以大大提高单个癌细胞、小核癌细胞、淋巴肿瘤细胞的发现，增加早期少量积液肿瘤的检测价值。临床加做肺泡灌洗液的系列检查，肺泡灌洗液细胞学检查检出典型的小细胞性异常细胞，肺泡灌洗液蜡块加组化结论证实为小细胞肺癌。
04
知识拓展
目前，据国家癌肿中心统计数据显示，我国肺癌发病率居第一位，发病呈逐年递增趋势，给患者造成极大身心痛苦，也为家庭带来极大经济负担，影响到国民经济的发展。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）两种类型，两者的分子遗传学水平、细胞学、组织学、免疫表型均具有异质性[2]。
小细胞肺癌的比较特异的肿瘤标志物有胃泌素肽前体ProGRP与神经元特异性烯醇化酶NSE。胃泌素肽前体ProGRP能够提高肿瘤细胞分裂速度，促进恶性肿瘤细胞生长及增殖；虽然ProGRP含有胃泌素，但其与消化道肿瘤无关；ProGRP主要用于小细胞肺癌、大细胞肺癌、胃泌素瘤等的早期诊断及疗效评估[3-5]。
NSE即神经元特异性烯醇化酶，存在于神经组织和神经内分泌组织中。神经内分泌组织起源的肿瘤特别是小细胞肺癌中多有过量的NSE表达，导致血清中NSE明显升高。
王志远[6]的研究显示，血清ProGRP和NSE可以作为小细胞肺癌患者的诊断标志物小细胞肺癌是肺癌中分化程度低、恶性程度很高的一种，早期症状及体征，缺乏特异性，一旦确诊，其多处于晚期，肺小细胞癌手术切除效果较差，但对放疗及化疗较为敏感[7-8]。临床工作中需加大老年患者呼吸系统肿瘤排查及健康教育，做到肿瘤的早发现、早诊断、早治疗。
05
心得体会
本病例通过胸水及肺泡灌洗液细胞学检查均可见小细胞肺癌细胞，尤其胸水标本肿瘤细胞的量很少，浓缩涂片多张片子找到少量异常细胞，量虽少形态却有典型之处，该类细胞胞体小，散在或小簇分布，可见站队样排队，可见镶嵌结构。
患者胸水蜡块细胞学未报告肿瘤细胞，方法学的差异，对小细胞的肿瘤及量少肿瘤细胞的早期发现是体液细胞学检查的优势所在，对于体液细胞学检验者的要求很高，阅片要仔细，寻找肿瘤细胞时，不能只找海岸线，对于小细胞肿瘤及量少的肿瘤要先低倍镜仔细扫全片，小细胞肺癌与淋巴瘤细胞从形态上容易混淆，检验人员要不断加强阅片能力，从整张片子去分析，多角度比较、结合临床资料综合判断。
参考文献
[1]黄启静，吴春军． 肺小细胞癌和低分化鳞状细胞癌临床病理分析及与预后的相关性[J]．医学信息，2012,25(2):205-206
[2]虞红珍，秦蓉，梁春梅，等． 小细胞肺癌 90例免疫表型特征及其预后分析［J]．临床与实验病理学杂志，2015，31:62-69
[3]Wojcik E, Kulpa JK. Pro- gastrin- releasing peptide(ProGRP) as abiomarker in small-cell lung cancer diagno‐sis, monitoring andevaluation of treatment response[J].Lung Cancer (Auckl), 2017, 28(8):231-240.
[4]Wei Z, Cai X, Zhang J, et al. High sensitive immunoelec‐trochemicalmeasurement of lung cancer tumor markerproGRP based on TiO 2 -Aunanocomposite[J]. Molecules,
2019,24(4): 656.
[5]王欣欣,黄松洁,于洋,等.血清ProGRP、SCCAg及HE4与非小细胞肺癌患者病理特征的关系及其诊断价值分析[J].现代生物医学进展,2020, 20(13): 2497-2501.
[6]王志远.血清ProGRP和NSE对小细胞肺癌的诊断价值与临床特征之间的关系[J].临床肺科杂志,2019, 24(3):519-521; 526.
[7]张兵林，笪冀平.WHO(2015)．肺肿瘤组织学分类解读［J]．诊断病理学杂志，2016,23(6):401-410
[8]张萍，孟宪宇，郭梅．43例小细胞肺癌临床病理特征分析［J].肿瘤基础与临床，2015,28(2):146-148