题记
「我发现说话变得很困难；说得具体一点，就是我的嘴上说不出我大脑里的词语……我不能将注意力集中到我的学业上。我不能理解我读的内容，而且我也听不懂讲座。当然，我写不出任何能让人读懂的东西。」
——《我穿越疯狂的旅程：一个精神分裂症患者的故事》[1]
幻觉妄想绝非精神分裂症的全部。正如《我穿越疯狂的旅程：一个精神分裂症患者的故事》[1]作者Elyn R. Saks的切身体会，认知功能障碍是与阳性症状、阴性症状并列的精神分裂症核心症状；精神分裂症最初被称为「早发性痴呆」（dementia praecox），也体现了认知症状举足轻重的地位[2]。
近年来，尽管精神分裂症相关认知障碍（CIAS）得到了越来越多的关注，但诊断、评估及治疗仍存在诸多未满足的需求，成为进一步改善精神分裂症患者治疗结局的瓶颈。在这一背景下，我们特邀四川大学华西医院心理卫生中心王强教授接受专访，从现象到本质剖析CIAS，探寻和展望CIAS的破解之道。
高发、严重、广泛、持久、异质性高
多重特点让CIAS成为难解「魔方」
认知障碍是精神分裂症的普遍症状。最新的《国际疾病分类》第十一次修订本（ICD-11）中，「原发性精神病性障碍的认知症状」被赋予了专门的诊断编码（6A25.5）及超过两百字的描述，与临床认知度更高的阳性症状（6A25.0）、阴性症状（6A25.1）平起平坐[3]。反观ICD-10，针对精神分裂症认知症状的表述只有一句：「……在疾病过程中可出现某些认知损害。」
在王强教授看来，这一变化在情理之中：「在遗传因素与后天环境的交互作用下，认知功能障碍广泛存在于精神分裂症患者中，至少80%的精神分裂症患者存在至少一个维度以上的认知障碍。」ICD-11的上述变化正是精神分裂症认知症状日益受到重视的体现之一。
事实上，高发仅仅是CIAS这一难解「魔方」的其中一面，其严重、广泛、持久、异质性高的特点同样不容忽视。
就严重性而言，精神分裂症患者的认知功能总体综合评分低于健康对照组的幅度可达到1.5个标准差；就广泛性而言，患者的七个主要认知域均难以幸免；就持久性而言，认知损害常早于阳性及阴性症状出现，并贯穿整个病程，在诊断为精神分裂症的患者中，其儿童期已检测到认知功能的全面损害；就异质性而言，不同精神分裂症患者之间的认知功能损害因人而异，且同一患者不同认知域随时间推移的变化也各不相同[4]。
一种很常见的观点是，认知功能障碍不过就是「脑子转得慢了」或「没有病前聪明了」。然而，王强教授明确指出，精神分裂症相关认知障碍绝非如此简单：
「基于精神分裂症认知功能成套测验共识版（MCCB）的研究发现，精神分裂症患者不仅存在六大维度的神经认知功能障碍，包括信息处理速度、注意/警觉、工作记忆、视觉学习和记忆、言语学习和记忆、推理和问题解决的受损，对日常生活的方方面面造成影响，还存在社会认知功能障碍，如难以体会及识别他人的情绪等，这一认知域对于患者同样很重要[5]。」
客观困难无法掩盖临床意义
重视CIAS是改善患者结局的必由之路
与CIAS高发、严重、广泛、持久、异质性高的特点形成鲜明对比的是，临床很少将认知功能评估作为精神分裂症常规诊疗工作的一部分，或认为在缺乏针对认知障碍的有效干预的情况下，量化认知损害的严重度并无太大的临床意义。久而久之，精神分裂症患者的认知功能及其纵向变化逐渐成为扑朔迷离的「黑箱子」。
这一现象的背后固然存在某些客观层面上的困难。例如针对CIAS，精神科临床长期缺乏便捷易用的评估工具、特异性高的生物标志物及临床导向的操作指导，在繁忙的诊疗大环境下影响了认知功能评估的可行性。此外，现有抗精神病药及社会心理干预针对认知障碍的疗效存疑，也在一定程度上影响了临床针对精神分裂症患者开展认知评估的积极性。
王强教授进一步指出，现行精神分裂症诊断标准同样对认知功能评估造成了无形的阻碍：「精神分裂症的症状学诊断标准并不包含认知功能的条目；换言之，认知功能障碍对于诊断精神分裂症并非必备，进而容易导致临床忽略对认知功能的评估。」
然而，认知功能障碍的临床意义并不亚于正式诊断标准中的条目：
有研究显示，认知障碍可能是精神分裂症发病的危险因素，且目前已有针对这一相关性的潜在机制的多种解释[6]。此外，认知障碍与精神分裂症患者治疗依从性降低、住院风险增加及住院时间延长有关；考虑到认知障碍可通过多条通路干扰治疗，如导致患者忘记服药、未遵医嘱服药或无法取药，上述发现并不令人意外。
王强教授特别强调，一些精神分裂症患者尽管幻觉妄想症状已经消退，但仍持续存在明显的认知功能障碍，工作能力、学习能力及人际交往因而受到严重损害。已在研究中得到证实：认知障碍已被确定为精神分裂症患者功能结局的最强预测指标；功能结局测量差异的20%-60%可由CIAS解释，与认知功能的关系甚至较与阳性或阴性症状的关系更密切[7]。
例如，由于一个或多个认知域受损，精神分裂症患者在胜任或维持现有工作时遇到了严重的困难，甚至难以完成简单的日常活动，如阅读、沟通、外出搭乘交通工具、购物等。此外，由于无法察觉对方的情感及动机，患者常面临社交孤立及人际关系的问题，进一步损害生活质量、加重症状和加快复发。认知障碍还会进一步加重照料者的负担[8]。
近年来，精神分裂症的治疗目标已经由单纯的症状控制转变为功能的全面康复，无疑对精神科临床提出了更高的要求。考虑到认知功能对精神分裂症患者症状及功能转归的深远影响，王强教授强调，治疗精神分裂症时应重视患者认知功能的评估。
认知功能障碍值得深入「认知」
理论照亮实践，CIAS新药研发未来可期
抗精神病药是治疗精神分裂症的金标准，主要通过多巴胺D2受体拮抗作用发挥疗效，这一机制针对可能由纹状体多巴胺信号过度活跃引起的阳性症状是有效的。然而，针对精神分裂症的其他核心症状，即阴性症状和认知症状，现有抗精神病药物缺乏疗效。如何从病因学机制出发，探寻破解之道？
作为长期致力于精神分裂症病因学研究的优秀学者之一，王强教授介绍称，神经发育假说是精神分裂症最重要的病因学假说。该假说认为，由于先天遗传缺陷，精神分裂症患者自胚胎期、出生后直至青少年晚期及成年早期持续存在神经发育异常，而认知功能障碍正是神经发育异常最主要的体现之一。近年来，基因组学、脑形态学、功能影像、神经环路、神经递质等方面的研究正在逐步揭示精神分裂症患者神经发育异常的细节，为精神分裂症及CIAS的药物研发提供了重要的线索[9]。
以神经递质紊乱假说为例，多巴胺系统紊乱长期在精神分裂症的病因学中占据主导地位，但近年来的新证据显示，其他多种神经递质也与精神分裂症的病理生理学有关，其中大部分神经递质同时参与了皮质微电路的兴奋性和抑制性（E/I）平衡，而后者又是实现正常认知功能的基础和关键。这些神经递质系统的功能异常可能引起E/I 失衡，从而导致认知障碍[4]。近年来，CIAS的多个药物研发靶点也集中在E/I平衡调节的神经递质机制。
这些新的神经递质中，王强教授尤其看好谷氨酸及N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体：一方面，NMDA受体功能的长期减退可导致突触可塑性受损，损害患者的认知功能；另一方面，NMDA受体功能减退可导致位于大脑皮层（如前额叶皮层）GABA能抑制性中间神经元上的NMDA受体的兴奋性输入减少，减弱GABA能中间神经元的抑制作用，引起E/I失衡，从而造成认知过程的受损[9]。换言之，激活NMDA受体有望为精神分裂症患者带来认知获益。
「Iclepertin是一种新型强效选择性甘氨酸转运蛋白1（GlyT1) 抑制剂，被开发用于治疗CIAS，目前已进入到临床3期试验阶段。」王强教授在谈及新药研发进展时给出了「答案」。
甘氨酸是激活NMDA受体必需的协同激动剂之一，在NMDA受体激活中发挥重要作用。甘氨酸的释放及再摄取由GlyT1调节，而抑制GlyT1对突触间隙甘氨酸的再摄取可以增加突触间隙的甘氨酸浓度，使减退的NMDA受体功能正常化，从而促进谷氨酸能信号传导和突触可塑性[10]。有理由与王强教授共同期待，Iclepertin将为CIAS带来全新的治疗选择。
读者调研
专家简介
王强 教授
四川大学华西医院
四川大学华西医院心理卫生中心副主任
医学博士，教授，博士研究生导师
遗传学博士后
曾在英国国王医学院精神病研究所和香港大学李嘉诚医学院做访问研究
中国神经科学学会精神病学基础与临床分会（CSNP）委员
中国海精会常委
中华医学会精神医学分会（CSP）精神疾病精准医学协作组副组长
中国医师协会精神科医师分会（CPA）精神病学分会精神分裂症工委会副主委
CSP生物精神病学组委员
在国际著名的精神病学期刊发表若干学术文章，主持四项国家自然基金面上项目研究负责一项科技部重点研发计划子课题一项
在 Schizophrenia Bulletin (2)、British Journal of Psychiatry、Psychological Medicine (4)、JAMA Psychiatry、Translational Psychiatry和Schizophrenia Research等发表系列的有关精神分裂症病因学研究的论文
参考文献
1. ELYNR. SAKS. 我穿越疯狂的旅程:一个精神分裂症患者的故事[M]. 中国轻工业出版社, 2013.
2. 陆林. 沈渔邨精神病学 第 6 版[M].人民卫生出版社,2018.
3. 国际疾病分类第十一次修订本（ICD-11）. https://icd11.pumch.cn/
4. McCutcheon RA, Keefe RSE, McGuire PK. Mol Psychiatry. 2023 Jan 23. Epub ahead of print.
5. 于欣. MCCB中国常模手册[M]. 北京大学医学出版社, 2014.
6. Karcher NR, Merchant J, Pine J, et al. Curr Top Behav Neurosci. 2023;63:173-203.
7. Vita A, et al. Eur Psychiatry. 2022 Sep 5;65(1):e58.
8. Kampalli S.V.R.N.P.K., et al. European Journal of Molecular and Clinical Medicine. 2022 Oct; 9(15): 39-45.
9. 周素妙,吴逢春,丁文华,等. 国际精神病学杂志,2019,46(3):388-391.
10. Rosenbrock H, Desch M, Wunderlich G. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2023 Mar 27. Epub ahead of print.
文章SC-CN-13177
视频SC-CN-13178
有效期至2024年7月9日
仅供相关医药专业人士进行医学科学交流