从临床角度客观看待 TROPION-Lung01 研究阳性结果
TROPION-Lung01 是一项全球多中心、随机、开放标签的 III 期临床试验,旨在评估 Dato-DXd(6.0 mg/kg Q3W)对比多西他赛(75 mg/m2 Q3W)在有或无靶向基因组改变(Actionable Genomic Alterations, AGA)的局部晚期或转移性 NSCLC 经治患者中的疗效和安全性,盲态独立中心(BICR)评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)为该研究的双重主要终点。本次 ESMO 大会上报道的期中分析结果显示,在意向治疗 (ITT) 人群中,对比多西他赛,Dato-DXd 显示出具有统计学意义的 PFS 获益,两组中位 PFS 分别为 4.4 个月和 3.7 个月,疾病进展或死亡风险降低 25%(HR = 0.75,95%Cl 0.62-0.91;P = 0.004)。
由于数据尚未足够成熟,TROPION-Lung01 研究设计中的另一个主要研究终点 OS 并没有达到显著获益,虽然也观察到 Dato-DXd 具有获益趋势,但此刻共饮庆功酒还为时尚早。Dato-DXd 要想在 NSCLC 的后线治疗中取得关键地位,还需等待 OS 结果的出炉。
中位 PFS 和 OS 是临床医生非常关注的临床获益指标,但它们和随访频率、随访时间、研究成熟度有很大关系,需要全面客观看待。TROPION-Lung01 研究取得了 PFS 获益,虽然两组中位 PFS 差值只有 0.7 个月,单独来看对临床的意义并不大,但 HR 值为 0.75,应用 Dato-DXd 的患者疾病进展或死亡风险降低 25%。在满足等比例风险假设的情况下,相较于中位 PFS,HR 是更加全面和稳定的评价指标,因此本研究结果还是具有重要的临床价值。作为长期疗效的指标,OS 相对客观,被视为肿瘤药物疗效和安全性评价的金标准。PFS 则是以人为设置的评估标准为终点,相对主观,通常做为 OS 的替代终点,在临床试验中,较难评估 PFS 与 OS 之间的相关程度。因此,对于 TROPION-Lung01 这个研究,临床获益如何,我们还需要耐心等待最终的 OS。
从亚组数据细分 Trop-2 ADC 获益人群
值得注意的是,TROPION-Lung01 研究亚组分析显示,对比多西他赛,Dato-DXd 在预设的非鳞癌亚组中观察到显著的 PFS 获益,两组中位 PFS 分别为 5.6 个月和 3.7 个月,降低了 37% 的疾病进展或死亡风险(HR = 0.63;95% CI:0.51-0.78)。而在鳞癌亚组中,Dato-DXd 并未展现出 PFS 获益(HR = 1.38 95% CI:0.94-2.02)。对于存在 AGA 的 NSCLC 患者,使用 Dato-DXd 的患者相比化疗展现出显著的 PFS 获益(HR = 0.38),而在无 AGA 患者人群中,PFS 获益却无显著性(HR = 0.84)。
2008 年的 JMDB 研究 [5] 开启了晚期 NSCLC 依据组织学分型治疗的时代,研究发现,与鳞癌患者相比,非鳞癌患者可从培美曲塞/顺铂一线化疗方案中获得更大生存获益。随着靶向时代的到来,EGFR TKI 的横空出世让我们认识到鳞癌与非鳞癌与靶向药物疗效存在巨大差异的背后是 EGFR 突变情况的不同。鳞癌和非鳞癌具有不同的生物学和分子特征,约 50% 的非鳞癌具有 EGFR、ALK、ROS1 等驱动基因异常,而鳞癌中尽管基因异常发生率高,却鲜有可作为驱动因素的基因 [6]。此外,虽然鳞癌和非鳞癌的比例分布在东西方之间并无显著差异,但东西方人群在驱动基因突变比例上有很大不同,且 EGFR、KRAS 等基因突变率存在显著差异,如:EGFR 突变是东方人群最常见的驱动基因突变,约 50% 的亚洲非吸烟肺腺癌患者可能存在 EGFR 突变,而在非亚洲国家,这一比例仅为 15% [7] 。
回到 TROPION-Lung01 研究,从设计来看,组织学类型为预设亚组,鳞癌与非鳞癌患者的入组比例与临床基本一致。其中 Dato-Dxd 组亚裔患者占比 40%,与欧美患者比例相似,EGFR 突变患者占比 13%。研究显示,相比于鳞癌患者使用Dato-DXd疗效欠佳(HR = 1.38),非鳞癌患者却可从Dato-DXd获得显著的PFS获益(HR = 0.63),另外可以看到,伴有 AGA 的患者 PFS 获益更明显(HR = 0.38)。与此同时,TROPION-Lung05 研究 [8] 也在本次 ESMO 会议中亮相,该研究旨在探索 Dato-DXd 在既往接受过靶向治疗和含铂化疗的伴 AGA 晚期或转移 NSCLC 患者中的疗效及安全性,研究入组的 137 例经治 AGA 患者的客观缓解率(ORR)为 35.8%,疾病控制率(DCR)为 78.8%,中位缓解持续时间(DOR)为 7 个月。相较传统化疗的约 10% ORR 和 3~4 个月 PFS,Dato-DXd 取得了疗效的突破。EGFR 突变患者从 Dato-DXd 单药中的获益更为显著。
综上所述,作为一种兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性的 ADC,对比鳞癌患者,Dato-Dxd 在非鳞癌 NSCLC 患者中更能发挥优势,因此非鳞癌或许是后续 Dato-Dxd 相关研究的目标人群。此外从亚组分析显示的 HR 数值上看,AGA 人群 PFS 获益更大,值得关注。
另一款 Trop-2 ADC SKB264 在经过多线治疗的 NSCLC 患者中展现出良好的疗效及可控的安全性,其Ⅱ期拓展研究 [9] 入组 43 例中国患者,其中 22 例为 EGFR 突变患者,EGFR TKI 耐药后 ORR 达到 60%,优于 EGFR 野生型患者(26.3%),中位 DOR 为 9.3 个月,中位 PFS 为 11.1 个月,12 个月 OS 率为 80.7%。基于此,SKB264 单药用于 TKI 治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者的Ⅲ期注册临床研究已正式开启招募。
而同样靶向 Trop-2 的 ADC 戈沙妥珠单抗也进行了相关探索。一项纳入了 54 例 NSCLC 患者的多中心多队列临床研究 IMMU-132-01 [10] 显示,戈沙妥珠单抗治疗 NSCLC 的 ORR 为 16.7%,中位 DOR 达 6 个月,中位 PFS 为 4.4 个月,中位 OS 为 7.3 个月。但该研究以欧美为主,EGFR 突变患者占少量,暂未发现鳞癌与非鳞癌患者的疗效区别。
总而言之,Trop-2 ADC 在非鳞癌患者中疗效突出,可能是源于 EGFR 或其它的驱动基因突变比例更高所致。戈沙妥珠单抗用于经治 NSCLC 患者的 III 期 EVOKE-01 研究正在进行中,旨在先前接受过铂类化疗和免疫治疗的 NSCLC 患者中比较戈沙妥珠单抗与多西他赛的疗效,该研究同时纳入了 AGA 与 non-AGA 的患者,期待明年 EVOKE-01 研究数据能给我们带来更多的答案。
从临床实践角度再议 Trop-2 ADC 在 NSCLC 中的安全性
Dato-DXd 药物相关的间质性肺炎(ILD)的发生率为 8%,高于化疗组的 4%。ILD 是在 ADC 使用过程需要特殊关注的不良事件之一,在 NSCLC 前序治疗中,免疫药物、EGFR TKI 等都可能增加 ILD 的风险。虽然 TROPION-Lung01 研究对入组人群进行了严格把控,入组人群 ECOG PS 为 0 或 1,排除了脑转移、心脏病、ILD/肺炎以及严重肺部损伤的患者,但仍然出现了 7 例 Dato-DXd 药物相关的 ILD 死亡,需要引起临床医生的重视。不同 ADC 药物引起 ILD 的风险有所不同,戈沙妥珠单抗、SKB264 的临床试验中则鲜有 ILD 的病例报告。
Dato-DXd 最常见的 TRAEs 为口腔炎(47%),与 SKB264 在Ⅱ期拓展研究中口腔炎的发生率相似(48.8%) [11]。从机制上看,由于 TROP2 广泛表达于皮肤和消化道等组织器官,皮肤、口腔黏膜受到药物脱靶影响较大,也更容易出现口腔炎等副作用。此外,腹泻和血液学毒性也是 ADC 类药物常见的不良反应,在戈沙妥珠单抗应用中较为常见,虽然临床中相关 AE 处理经验较为丰富,但在实际操作中还需要根据不同 ADC 的药物特性进行调整。
小结
参考文献
作者:丁香园肿瘤时间;本文仅供医疗卫生等专业人士参考
题图:站酷海洛 PLUS