导读
2023年11月1日至5日，备受业界瞩目的2023年美国肾脏病学会年会-美国肾脏周（ASN）在美国宾夕法尼亚州费城举行。来自世界各地的肾科专家学者齐聚在此，共同探讨肾脏病领域最新学术进展。
慢性肾脏病(CKD)是全球共同关注的健康问题，特别是2型糖尿病相关慢性肾病更是CKD管理中的重要挑战。钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）和新型非甾体类醛固酮受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮均已被证实能有效降低蛋白尿，改善肾心结局1。然而，对于这两种药物联合应用所带来的获益和安全性，目前尚缺乏充分的循证支持，因此在CKD的治疗中备受关注。在本次大会中，Lim Hyung M教授团队将就非奈利酮联合SGLT-2i在肾脏获益方面的研究进行报告，对两药的联合应用提供了相关证据1。
在此，我们非常荣幸邀请到武汉大学人民医院肾内科王惠明教授，对这项研究进行精彩点评，探讨非奈利酮联合SGLT2i对CKD患者肾脏预后的影响，以期为临床医生提供指导。
研究背景
钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和非奈利酮可降低慢性肾脏疾病（CKD）患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR），具有心肾保护作用。
研究方法
本研究是一项回顾性研究，纳入社区医疗中eGFR为25-90 ml/min/1.73 m²，UACR ≥ 30 mg/g Cr的肾脏病患者。患者分为三组：SGLT2i单药治疗8个月，非奈利酮单药治疗4个月，以及联合治疗（SGLT2i单药治疗4个月后，序贯SGLT2i和非奈利酮联合治疗4个月）。研究结局定义为UACR。
研究结果
本研究在2022年1月至2023年9月期间筛选了402名患者，最终纳入85名患者。研究基线数据平均eGFR为51.5 ml/min/1.73 m²，中位UACR为594 mg/g。47名患者接受SGLT2i单药治疗（达格列净10 mg/天或恩格列净10 mg/天），19名患者接受非奈利酮单药治疗（eGFR > 60的患者20 mg/天，eGFR在25-60的患者10 mg/天），19名患者接受联合治疗。
SGLT2i组和非奈利酮组UACR与基线相比，平均百分比变化分别为-46.35%（95% CI-53.39~-39.31）和-44.65%（95% CI -68.67~-20.64）。SGLT2i-Finerenone联合治疗组UACR降低-65.5%（95% CI -71.82~-59.17；P<0.001 vs SGLT2抑制剂；P=0.04 vs 非奈利酮）（图1）。与非奈利酮单药治疗组相比，联合治疗组中血清钾平均变化（mmol/L）更低（+0.3 vs -0.02，P=0.01）（图2）。
研究结论
达格列净或恩格列净与非奈利酮联合使用可协同增加UACR降低效应，并显著降低高钾风险。
问
这项研究发现非奈利酮与SGLT2i联合治疗在降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）方面具有协同效应，还可显著降低高钾的风险，您认为这种协同效应的机制是什么？
答
王惠明教授
首先，CKD的发生和进展病理机制复杂，血流动力学、代谢异常以及炎症纤维化是三大核心驱动因素。盐皮质激素受体（MR）过度激活导致的炎症纤维化是疾病进展的关键驱动因素2。非奈利酮可直接作用于肾心靶器官，通过直接靶向MR过度激活，发挥抗炎抗纤维化等作用，从而显著改善蛋白尿，带来明确的肾心双重获益3。而SGLT2i被认为主要通过干预血流动力学和代谢异常，二者在机制上不同，联用可实现机制上协同，从而带来更强的降低UACR疗效，实现肾脏保护4。
其次，非奈利酮是一种醛固酮受体拮抗剂（MRA），通过抑制醛固酮的作用，可以减少钠的重吸收和钾的排泄。这种机制可以减少肾脏对钠的重吸收，从而减少钠在体内的积累，进而会有升高血钾的风险；而SGLT2i通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，导致葡萄糖在尿液中的排泄增加。这种机制可能伴随着钠的排泄增加，从而促进钠的尿液排泄。通过增加钠的排泄，SGLT2i可以减少肾脏对钠的重吸收，进而减少钠在体内的积累。两者联用有助于维持正常的钠-钾平衡，从而降低高钾的风险5。
问
基于这项研究结果，您认为临床医生在制定CKD治疗方案时应如何考虑这两种药物的联合应用？
答
王惠明教授
在FIDELITY研究中，有6.7%的患者使用了SGLT2i，研究结果显示无论基线是否使用了SGLT2i，非奈利酮都具有一致的肾心获益，对于基线使用SGLT2i的患者，联合非奈利酮治疗可进一步降低UACR水平，进一步降低肾心复合终点风险，同时高钾血症发生率数值更低6。此项研究再次证实SGLT-2i联合非奈利酮治疗可协同降低UACR，并显著降低高钾风险，在临床中可通过多机制药物的联合最大化患者的获益1。
但需要注意的是，由于SGLT-2i与非奈利酮均可引起eGFR一过性下降，基于疗效与安全性的考量，推荐序贯治疗，即两者使用间隔至少2-4周，并注意在治疗过程中密切监测eGFR波动情况5。
问
这项研究是一项回顾性研究，是否存在一些潜在的限制因素？您认为未来的研究应该如何进一步验证和完善这些结果？
答
王惠明教授
这项研究是第一项针对SGLT2i与非奈利酮联合应用的观察性临床研究，它虽然是一项回顾性研究，但这一数据还是会给我们提供一个很有价值的参考。
要进一步推动这两种药物的临床应用以及明确患者获益，我们确实还需要寻找更多证据，未来可从以下三方面着手：首先，要鼓励开展前瞻性RCT研究，这类研究是高质量、证据强度较高的；第二，要鼓励有条件的医疗中心在临床中进一步扩大两种药物的联合应用，通过临床应用，我们可以进行临床案例总结，这也会增强我们对这方面的证据；第三，除了临床研究之外，我们还需要去开展细胞水平和动物水平的基础研究，结合多类研究结果可为临床提供更为强有力的证据。
结语
临床研究证实，非奈利酮与SGLT2i 是具有潜力的治疗新组合，两者联用机制互补、获益叠加，可进一步降低尿蛋白，延缓CKD进展，降低心血管风险，减少高钾血症发生，实现1+1＞2的卓越心肾获益。非奈利酮作为全球首个获批的非甾体类MRA，其肾心保护作用已获得多项大型临床研究的证实，目前更多领域的深度探索正在火热进行中，期待非奈利酮的广阔应用前景，为更多受心肾慢病困扰的患者带来全新希望。
专家简介
王惠明教授
武汉大学人民医院
医学博士、教授、主任医师、博士生导师
武汉大学人民医院肾内科主任
中国医师协会肾脏内科医师分会委员
中国病理生理学会肾脏病专委会常务委员
中国老年医学会肾脏病学分会常务委员
湖北省医学生物免疫学会肾脏病专委会主任委员
湖北省微循环学会肾脏病专委会主任委员
湖北省医学会肾脏病学分会副主任委员
湖北省医师协会肾脏病医师分会副主任委员
湖北省肾脏病与血液净化专科联盟理事长
亚太医学生物免疫学会肾脏病学分会副主任委员
亚太医学生物免疫学会常务委员
湖北省医学会内科学分会常务委员
主持国家自然科学基金课题5项，负责2项国家十二五科技支撑计划子课题。以第一作者或通讯作者发表论文100余篇。获国家发明专利2项。“王氏腹透导管技术”创立者
研究方向：1、肾脏疾病免疫学发病机制与合成免疫学的应用。2、血液净化技术的临床优化
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参考文献：
1. Veena K. Acharya, et al. Albuminuria-Lowering Effect of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Finerenone, and Their Combination in Patients with CKD. ASN 2023. FR-PO982.
2. 李航. 2型糖尿病合并慢性肾脏疾病治疗新突破：非甾体类高选择性盐皮质激素受体拮抗剂[J]. 中华内科杂志, 2021,60(1):5-8.
3. Kolkhof P, et al.Nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonism for cardiovascular and renaldisorders - New perspectives for combination therapy[J]. Pharmacol Res. 2021Oct;172:105859.
4. Green JB, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022 Jun 14: gfac198.
5. 非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）[J]. 中华肾脏病杂志, 2023, 39(10): 800-808.
6. Rossing P, et al. Diabetes Care, 2022, 45(12):2991-2998.