小干扰RNA（siRNA）是一类新型降脂药物，包括国内已获批上市的降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的英克司兰及已在3期临床研究中的降低其他降脂靶点的药物。siRNA药物作用时间长，有望减少通过用药次数进而提高患者治疗依从性。目前，针对该类药物的循证证据和实践经验较少。为加强医务工作者对该类药物的认识、规范临床合理应用，专家组基于循证证据和临床实践、采用德尔菲法经过3轮专家意见收集和充分研讨拟定本共识。共识以国内获批上市的药物英克司兰为例，介绍了siRNA降脂药物的作用机制，并就其临床证据、药物安全性等进行了阐述，以期为siRNA降脂药物的临床规范应用提供参考。全新共识精彩内容解读如下：

七大相关问题得到解答

问

什么是小干扰RNA？

siRNA是长度为20-22个核苷酸的双链核酸片段，包含一条正义链和一条反义链。siRNA可下调相应蛋白的表达。siRNA以药物分子反义链作为模板，实现与模板配对 mRNA 的特异性降解，可下调相应蛋白的表达。

推荐意见1：siRNA药物利用机体细胞自身存在的转录后基因沉默机制，干扰并下调相应蛋白的表达。siRNA非基因编辑药物，作用于细胞质，尚无证据显示siRNA药物会影响原有DNA序列或其他基因表达。

问

小干扰RNA降脂药物是怎样实现降脂的？

以英克司兰为例实现降脂疗效需经历如下步骤：

①经皮下注射进入血液循环后，GalNAc-siRNA与肝细胞表面独有的ASGPR受体结合，通过胞吞进入肝细胞；

②经胞吞后形成囊泡长期存在于内体中，形成独特的“胞内缓释系统”，缓慢释放的过程可达数月；

③英克司兰释放进细胞质后，与细胞内RNA诱导沉默复合体（RISC）相结合，siRNA-RISC复合物可持续作用数周；

④RISC复合物介导过客链分离，与引导链完成RISC复合物的成熟过程；

⑤成熟的RISC复合物可特异性识别并裂解PCSK9 mRNA，从而阻断PCSK9蛋白合成。

图1 英克司兰胞内缓释系统作用过程

推荐意见2：基于高级的化学修饰及胞内缓释系统的作用机制，并通过临床研究验证，目前英克司兰的推荐维持剂量给药频率为1年2针。

问

小干扰RNA降脂药物与现有PCSK9靶点药物有何区别？

表1 siRNA英克司兰与PCSK9单抗区别

推荐意见3：siRNA英克司兰与PCSK9单抗干预PCSK9蛋白的机制及位置不同，药效学及药动学特征不同，属于不同种类的降脂药物。siRNA英克司兰具有更长效的LDL-C药效学作用。基于现有数据，siRNA降脂药物英克司兰受抗药抗体影响较小。

问

小干扰RNA联合他汀降脂治疗的临床获益是什么？

表2 英克司兰联合他汀治疗对比他汀单药治疗的获益

*来自ORION-9/-10/-11研究数据30,41,42，英克司兰联合他汀治疗对比最大耐受剂量他汀治疗，他汀单药治疗为最大耐受剂量他汀治疗

推荐意见4：对于经他汀治疗血脂不达标或由于药物不良反应他汀使用受限的患者，可选择siRNA英克司兰作为联合治疗方案。联合治疗可有更多临床获益，包括进一步改善血脂水平及预防他汀类药物增加剂量带来的不良反应，联合治疗的安全性和疗效优于单药他汀剂量增加。

问

小干扰RNA适应症有哪些？怎么用？临床证据有哪些？

英克司兰在我国申报的适应症：作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药；或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

英克司兰用法用量及注射要求：英克司兰规格为1.5mL，单次为284mg皮下注射，首次开始时注射一次，3个月时注射第2次，后续每6个月注射一次。

PCSK9单抗转换为英克司兰的方法：可在最后一次使用PCSK9单抗后立即使用英克司兰。为维持对LDL-C的降低作用，建议在最后一次使用PCSK9单抗后2周内启动英克司兰使用。相关的多项临床研究及真实世界研究数据均显示英克司兰降脂疗效卓越，经安慰剂校正后英克司兰使患者 LDL-C 从基线至第 330 天显著下降 61.16%，可使主要心血管事件风险降低25%，没有发生导致停药的TEAE或其治疗相关严重不良事件，安全性、耐受性良好。

推荐意见5：对于已接受最大耐受剂量他汀治疗后LDL‑C > 2.6 mmol/L的HeFH及ASCVD高危患者或LDL‑C > 1.8 mmol/L的ASCVD患者或原发性高胆固醇血症患者，可考虑联合英克司兰治疗。对于他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者，可考虑英克司兰单独用药治疗。

推荐意见6：基于现有证据，在ASCVD、ASCVD高危、HeFH人群及原发性高胆固醇血症患者中，英克司兰ADR较轻且为一过性，真实世界研究患者耐受性良好。

问

特殊人群如何使用小干扰RNA降脂药物？

肝功能损伤人群：英克司兰在轻-中度肝功能损伤患者中安全性和耐受性良好，尚未对重度肝功能不全（Child-Pugh C级）患者进行研究。

肾功能损伤人群：英克司兰用于轻度（CrCL 60-89 ml/min）、中度（CrCL 30-59 ml/min）和重度（CrCL 15-29 ml/min）肾功能不全患者无需调整剂量，不建议终末期肾脏疾病患者调整剂量。尚未缺乏血液透析对英克司兰药代动力学影响的证据，考虑英克司兰通过肾脏消除，建议给药后至少72小时内不应进行血液透析。

老年人群：建议英克司兰用于老年患者无需调整剂量。

妊娠人群：基于现有数据，不推荐英克司兰在妊娠期及哺乳期妇女使用。

推荐意见7：英克司兰在轻-中度肝功能损伤、轻-中-重度肾功能损伤及老年患者中使用无需调整剂量；基于现有数据，不推荐英克司兰在妊娠期及哺乳期妇女使用。

问

小干扰RNA药物与其他药物联用时，应注意哪些用药事项？

英克司兰由核酸酶代谢为无活性的核苷酸，非细胞色素P450酶底物，亦非细胞色素P450酶或常见药物转运蛋白的抑制剂或诱导剂。因此，理论上英克司兰与其他药物没有临床显著相互作用。预计与常用的联合治疗药物（如他汀类药物及其他经CYP450代谢的降糖、降压及抗血小板等药物）没有临床显著相互作用。在国外上市后，FDA与欧洲药物管理局（EMA）尚未发布提示英克司兰药物相互作用的声明。siRNA英克司兰仅介导特定序列的mRNA降解，不影响其他mRNA的作用。因此不认为与mRNA疫苗之间存在相互影响

推荐意见8：siRNA英克司兰非常见药物转运蛋白底物且不经CYP450酶系代谢，理论上与其他药物发生药物相互作用的风险较小。

总结

siRNA药物的出现有望引领疾病治疗进入精准化治疗时代，也期待本次共识的发布能够加强医务工作者对该类药物的认识、为该类药物的规范临床合理应用提供参考。

专家简介

胡欣

主任药师，博士生导师

北京医院药学部首席专家
药物临床风险与个体化用药评价北京市重点实验室主任
国家药典委员会委员、卫健委合理用药专家委员会委员、国家药品一致性评价专家委员会委员
中国药师协会副会长、中国药学会药物警戒专委会副主委，中国药学会药物信息与评价专委会副主委、中国药品质量监督研究会药品使用监管研究专委会主委、中国医药创新促进会医药政策专委会主委、北京药学会副理事长、北京医学会临床药学分会副主委
中国药房杂志总编辑、中国新药杂志副主编、药物临床治疗杂志主编、中国药物警戒杂志副主编、中国临床药学探索杂志副主编

来源：医学界心血管频道

审批码LEQ0013106-38351，有效期至2024-11-19，资料过期，视同作废

《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》

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