2篇高分研究，挖掘调节免疫的潜在益生菌 | 热心肠日报

Advanced Science——[15.1]

① 急性和慢性结肠炎小鼠粪便中肠乳杆菌的丰度均下降，而外源灌胃肠乳杆活菌可有效缓解结肠炎；② 肠乳杆菌对小鼠结肠炎的保护作用依赖于Th17细胞；③ 肠乳杆菌通过C/EBPA途径抑制肠道上皮细胞分泌血清淀粉样蛋白A（SAA）1和SAA2来抑制炎性结肠中的Th17细胞；④ 肠乳杆菌增加视黄酸的产生和宿主生物合成；⑤ 视黄酸以RAR-α介导的方式减少了C/EBPA驱动的SAA产生；⑥ 溃疡性结肠炎治疗药物美沙拉嗪与肠乳杆菌在缓解小鼠结肠炎方面具有协同作用。

基于微生物的疗法是溃疡性结肠研究领域的热点之一。浙江大学陈淑洁、王良静和宋章法团队在Advanced Science发表最新研究性文章，发现是一株促进肠道稳态的新型保护性细菌肠乳杆菌（Lactobacillus Intestinalis）可缓解结肠炎并下调结肠中Th17细胞含量，并且在溃疡性结肠炎患者中证实了肠乳杆菌与相关基因之间的相关性，表明肠乳杆菌是一种或可治疗结肠炎的潜力益生菌。（@RZN）

Lactobacillus Intestinalis Primes Epithelial Cells to Suppress Colitis-Related Th17 Response by Host-Microbe Retinoic Acid Biosynthesis

2023-11-20, doi: 10.1002/advs.202303457

Microbiome——[15.5]

① 从健康志愿者的粪便中分离鉴定出副干酪乳杆菌菌株 （MI29），体外试验发现其可增强的IFN-I信号传导；② 给野生型B6小鼠口服MI29菌株两周，导致肺部IFN刺激基因和促炎细胞因子的表达增加；③ 相比对照组，MI29治疗的小鼠肺部CD11c+PDCA-1+浆细胞样树突状细胞和Ly6Chi单核细胞的数量显著增加；④ 在亚致死剂量的流感病毒感染后，用MI29预处理2周可减少小鼠体重减轻，并降低肺部病毒载量，其衍生的脂肪酸以Gpr40/120依赖性方式有助于宿主防御。

益生菌对免疫反应的调节对局部和全身免疫至关重要。最近研究表明，肠道微生物群与肺部免疫间存在相关性，然而，其背后的证据和机制仍然难以捉摸。Microbiome近期发表的这项研究，通过体外试验和动物实验，发现从健康志愿者的粪便中分离鉴定出副干酪乳杆菌菌株可调节肺部免疫，提高应对流感病毒感染的能力，值得关注。（@九卿臣）

Newly isolated Lactobacillus paracasei strain modulates lung immunity and improves the capacity to cope with influenza virus infection

2023-11-23, doi: 10.1186/s40168-023-01687-8

Clinical Nutrition——[6.3]

① 纳入20项双盲随机对照试验，共1153例溃疡性结肠炎患者；② 与安慰剂相比，乳酸杆菌和双歧杆菌的特定菌株的组合和乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌的特定菌株的组合显著提高了意向治疗分析（ITT）中的临床缓解率；③ 与安慰剂相比，两种组合显著降低了临床活动评分；④ 分层聚类分析显示，这两种组合在12周内形成了具有高疗效（ITT临床缓解和临床活动评分）和耐受性（因症状恶化而停药）的聚类，即这两种组合疗效高，且耐受性好。

青岛科技大学的丛静在Clinical Nutrition发表文章，通过系统综述和荟萃分析，发现双歧杆菌和链球菌在溃疡性结肠炎的辅助治疗中表现出临床益处，其耐受性和安全性与安慰剂相当。（@章台柳）

Comparative efficacy and tolerability of probiotic, prebiotic, and synbiotic formulations for adult patients with mild-moderate ulcerative colitis in an adjunctive therapy: A network meta-analysis

2023-11-15, doi: 10.1016/j.clnu.2023.11.010

Gastroenterology——[29.4]

① 肠道微生物群在炎症性肠病(IBD)，即克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的发病机制中起重要作用；② IBD患者的肠道内存在致病微生物，被称为“致病共生菌”，概念起源于粘附性侵袭性大肠杆菌，但已有更多致病性真菌或细菌被发现；③ 本综述讨论了IBD特定的临床特征和潜在相关的病原体，如爬行脂肪与Clostridium innocuum及伤口愈合受损与Debaryomyces hansenii等；④ 此外，提出致病共生菌对当前IBD治疗的潜在影响以及靶向致病共生菌的新疗法。

近期Gastroenterology发表了一篇综述，重点介绍了炎症性肠病（IBD）相关致病共生菌（pathobionts）的特点及其对IBD治疗的意义。文章指出，病原菌可能是导致IBD发病、严重程度和慢性的微生物因素。虽然在研究病原菌时仍然存在许多挑战，例如，其致病潜力的环境依赖性以及在个体患者基础上识别它们的必要性，但探索病原菌如何传播，促进生态失调，逃避免疫系统，以及如何限制IBD患者临床缓解可能是提高我们对IBD病理生理学理解的关键。（@注册营养师陈彬林）

Pathobionts in IBD: Origins, Underlying Mechanisms, and Implications for Clinical Care

2023-09-20, doi: 10.1053/j.gastro.2023.09.019

Microbiome——[15.5]

① 通过广谱抗生素消耗肠道微生物群，可改善抑制素1（Phb1）基因缺陷小鼠的回肠炎症并恢复潘氏细胞健康；② 对Phb1fl/fl和Phb1ΔPC同窝小鼠的回肠腔内容物进行16S测序，发现Phab1ΔPC小鼠的回肠微生物群落没有发生显著变化；③ 在没有宿主基因改变的情况下，Phb1i∆IEC失调的回肠微生物群不足以在定植12周后诱发回肠炎；④ 补充丁酸盐可预防Phb1缺陷小鼠的回肠炎和潘氏细胞缺陷，保护Phb1基因缺陷的回肠肠杆菌免于因回肠微生物菌群失调而死亡。

肠上皮细胞（IEC）线粒体功能障碍会参与炎症性肠病 （IBD），包括影响小肠的克罗恩病。作为自身和肠道微生物群间的接口，IEC是宿主和管腔微生物群间双向串扰的枢纽。然而，线粒体-微生物群互作在回肠中的作用在很大程度上尚未得到探索。抑制素 1 (PHB1)是线粒体内膜的一种伴侣蛋白近日，在IBD中降低。科罗拉多大学安舒茨医学院研究人员在Microbiome发表最新研究，发现肠道微生物群和宿主上皮线粒体功能障碍的相互作用是小鼠自发性肠道炎症发生的必要条件，值得关注。（@九卿臣）

Interplay of gut microbiota and host epithelial mitochondrial dysfunction is necessary for the development of spontaneous intestinal inflammation in mice

2023-11-17, doi: 10.1186/s40168-023-01686-9

Gastroenterology——[29.4]

① 症状缓解的CD患者，建议使用基于生物标志物和症状的监测策略，若粪便钙卫蛋白<150 mg/g和正常CRP则排除活动性炎症，不需内镜评估，但若升高需内镜检查再调整治疗；② 症状轻微者，无论是正常的还是升高的生物标志物，都需内镜检查；③ 中至重度症状者，粪钙卫蛋白或血清CRP升高表明有内镜活动，不需常规内镜；④ 处于手术诱导的缓解期且药物预防的低风险患者，粪钙卫蛋白正常可不用内镜检查；⑤ 其他术后情况需进行内镜评估以确定术后复发。

生物标志物经常用于克罗恩病（CD）患者的评估和监测。Gastroenterology近期发表了美国胃肠病学会（AGA）的临床指南，分析了如何使用生物标志物和内镜检查来管理CD。（@章台柳）

AGA Clinical Practice Guideline on the Role of Biomarkers for the Management of Crohn’s Disease

2023-11-17, doi: 10.1053/j.gastro.2023.09.029

Gastroenterology——[29.4]

① 随机临床实验数据（RCT）和临床实践数据（REW）在IBD治疗过程中均具有其各自的参考优势和缺点，应当建立综合的数据分析模式进行优化；② 提出三种RCT和REW数据整合分析模式：网络荟萃分析、RCT参与者试验后数据比较和REW观察比较研究，分别描述了方法设计理念，实施办法、优势以及缺点；③ 同时，对RCT参与个体在临床实践中的数据进行分析并构建模型也应作为证据应用到指南修订；④ 在安全性方面，目前最优的选择还是AGA针对UC和CD的指南。

炎症性肠病（IBD）是一种慢性免疫调节紊乱。临床上对其治疗通常需要长期的生物或者小分子药物治疗以期达到疾病的稳定缓解。对于疾病病理机制研究的深入以及相应的新干预技术的开发，对于该疾病的有效治疗有着巨大的推动作用。但是目前存在的问题是，治疗指南通常需要基于临床证据，一方面指南很难及时将最新的研究技术很快地整合进入常规治疗方案中，另一方面在指南在整合临床实践数据方面具有明显的短板。近期一篇发表在Gastroenterology上的综述通过对临床研究数据以及临床实践数据的回顾分析，为临床医生和研究人员提供了多种新的数据整合模式，以便于其了解证据来源的关键差异，以及如何应用不同的方法来比较新干预技术的有效性，进一步如何使用这些证据来更好地整合当前临床指南。（@Zhonghua）

Integrating Evidence to Guide Use of Biologics and Small Molecules for Inflammatory Bowel Diseases

2023-11-07, doi: 10.1053/j.gastro.2023.10.033

Journal of Nuclear Medicine——[9.3]

① 使用DSS诱导的结肠炎小鼠模型，通过用89Zr放射性标记的抗IL12/23p40抗体靶向IL12/23p40，探究是否可以用免疫PET来对肠道炎症进行成像；② DSS处理小鼠表现出对IL12/23p40免疫PET剂的高摄取，这种摄取与血清中IL12/23p40的增加有关；③ 竞争性结合研究证实了放射性示踪剂在胃肠道中对IL12/23p40的特异性；④ 研究证明了这种放射性示踪剂作为IBD成像生物标志物的实用性。

目前对炎症性肠病（IBD）的诊断需要内窥镜检查和活检，这种手术具有侵入性，给患者增加负担。IL12和IL23在炎症中，特别是IBD的发病机制中发挥着关键作用，是已经确认的治疗靶点。Journal of Nuclear Medicine近期发表的文章，发现通过免疫PET对IBD中IL12/23及p40亚基进行成像，来检测肠道炎症，或提供一种新的无创诊断方法。（@章台柳）

Detection of IL12/23p40 via PET Visualizes Inflammatory Bowel Disease

2023-07-20, doi: 10.2967/jnumed.123.265649

Cell Stem Cell——[23.9]

① 新方法培养多能干细胞来源的人类结肠类器官（HCO），其中共同发育了免疫细胞群，包括血源性内皮（HE）样细胞和红系祖细胞，可分化产生功能性巨噬细胞；② HCO巨噬细胞的转录特征类似于人类胎儿小肠和大肠组织常驻巨噬细胞；③ HCO巨噬细胞可响应促炎和抗炎信号，调节细胞因子分泌，能够吞噬病原菌并对其产生强烈反应；④ 移植到小鼠体内时，HCO巨噬细胞保持在结肠类器官内，与结肠上皮建立紧密的联系，且不会被宿主骨髓衍生的巨噬细胞取代。

大多数器官都有组织驻留的免疫细胞，而类器官缺乏这些免疫细胞，这限制了它们在模拟许多正常和疾病过程中的作用。Cell Stem Cell近期发表的文章，利用多能干细胞培育出人类结肠类器官过程中，BMP信号的激活诱导产生血源性内皮（HE）样细胞，HE产生红系祖细胞，红系祖细胞可分化为巨噬细胞，巨噬细胞的转录特征类似于驻留巨噬细胞。（@章台柳）

Development of functional resident macrophages in human pluripotent stem cell-derived colonic organoids and human fetal colon

2023-11-02, doi: 10.1016/j.stem.2023.10.002

Gut Microbes——[12.2]

① 与阴道分娩（VD）小鼠相比，小鼠剖腹产（CS）诱导更高的IgE反应，但对恶唑酮诱发的皮炎程度没有影响；② CS引起肠道菌群变化能够成功从人类供体转移到无菌小鼠中，与VD供体转移菌群明显不同；③ 移植来自CS供体的肠道菌群小鼠比移植VD供体的小鼠IgE反应更高，但恶唑酮诱发的皮炎没有差异；④ 接受CS供体菌群的皮炎小鼠耳廓淋巴结中有更多Th2细胞和较少Treg细胞，但细胞因子的产生不受影响。⑤ 人类队列分析发现分娩方式不会影响儿童患AD风险。

剖腹产（CS）分娩与肠道菌群（GM）定植改变及后期慢性炎症性疾病的较高风险相关，CS与特应性皮炎（AD）之间关联的研究相互矛盾且常常因混杂因素而产生偏差。近日，发表在Gut Microbes上的这篇文章，研究CS引起的菌群失调在AD发展中的重要性，并发现CS引起的菌群失调会促进小鼠2型免疫但不会促进恶唑酮诱发的皮炎（AD）。（@圆圈儿）

Cesarean section induced dysbiosis promotes type 2 immunity but not oxazolone-induced dermatitis in mice

2023-10-27, doi: 10.1080/19490976.2023.2271151

感谢本期日报的创作者：鹿刺刺，九卿臣，章台柳，圆滑的铁勺，湖人总冠军，Jadon