《南方都市报》2023年11月29日A08-09版。
“你们来调研的时机太好了!南都九年前报道的溶瘤病毒M1，刚刚取得两个节点性的突破!”调研伊始，广州威溶特医药科技有限公司董事长颜光美按捺不住兴奋地告诉南都调研团。
就在11月28日傍晚，据中国国家药监局药品审评中心信息显示，“注射用重组溶瘤病毒M1”获批临床试验。此前，它向日本申请的临床试验也获得批准并于上个月启动。这意味着，广州抗癌原创新药再添新战绩。
溶瘤病毒M1，是一种可以“杀死癌细胞却不伤害正常细胞”的病毒。九年前在全球首次发现并经媒体报道后，备受科研界及癌症患者和家属的关注。九年时间过去了，顶着“留交会推手”“中山大学原副校长”“溶瘤病毒M1发现者”光环的颜光美，在产业化过程中总结出哪些可供分享的经验，对于广州生物医药产业的发展，有何建议，对此，颜光美娓娓道来。
调研接近尾声，南都特邀观察专家、广州南粤基金集团有限公司总裁曾金贤直言不讳地点出了包括威溶特在内的不少生物医药产业初创公司在融资上存在的通病，“书生”颜光美连连称是。
01 躬身入局，创办两家生物科技企业
湖南人颜光美，是一位“躬身入局者”。
1995年，他发起包括他在内的“12名博士集体归国行动”，共同参与祖国建设；回国后，他和刘悦伦博士(广州市政协原主席)共同发起倡议，执笔起草了建议文件，促成了广州“留交会”(现为“海交会”)的举办；时任中山医科大学主管科研的副校长期间，深感高校里的科技成果转化不易，于是在广州开发区成立一家创新药公司，亲手操刀一个关于脑中风(学名“脑卒中”，下同)研究专利的转化项目。
2014年，颜光美对外宣布他的科研团队全球首个发现溶瘤病毒M1。强烈的社会反响又一次推他“入局”，创业的地点就选在了广州国际企业孵化器，与那些他当“红娘”引进来的生物科技企业同进同出。
11月20日下午，广州科学城。尽管广州刚刚入秋，但这里满眼绿意，根植于道路两边的老树挺拔有力。刚踏进广州国际企业孵化器四期园区内，工作人员就主动迎上前来指路:“颜校长他们在H栋一楼。”在这个由八栋方方正正的大楼组成的园区内，南都调研团搜寻了一番。来到H栋一楼后，大家困惑地只看到一家叫“赛普特”的企业正在装修中。
“原来想两个项目都在一个平台的。但在融资过程中，投资人对不同产品有不同的兴趣，所以我们就分设成两家公司了。”“赛普特是针对脑中风的转化平台。对于肿瘤细胞来说，你杀得越厉害越好，但对于脑中风来说，就得保护细胞。所以我就把两个英文单词cell protect(细胞保护)音译过来并赋予它中文的解释——效果要赛过特效药，价钱要赛过普通药。威溶特是取病毒的英文virus的开头字母V，指用病毒的技术疗法。”
寥寥数句，解开了大家的疑惑。但是，这是两个不同的赛道，颜光美是如何把它们关联在一起的呢?科学的发现，有时需要“有缘人”。颜光美，就是其中一位。
留美期间就开始涉足神经系统疾病的颜光美，回国后于1996年开始研究现在影响力特别大的一个病种——脑中风。在做基础研究的过程中，偶然发现来自广东南海珊瑚里的一个化合物，对脑中风有一定的保护和治疗作用，由此，他取得了专利。
而M1病毒的发现同样出于偶然。它最早在海南岛的蚊子体内发现，尔后这个原始病毒被封存在冰箱里长达半世纪之久。一个机缘巧合，它来到了当时还在研究“脑中风”的颜光美的实验室，并让颜光美课题组惊喜地发现它的“溶瘤”特性。
02 九年磨“一剑”，三项突破性目标全部实现
研究之难、监管之严，两个转化平台背后的故事据说非常震撼，而转化的结果也令人振奋。按下脑中风原创药不表，仅说M1。
从2014年在科学上成功鉴定M1病毒为一种“新型溶瘤病毒”，到2015年带领团队共同创业，再到将M1打到人体内，颜光美团队整整花了9年时间。
医学这门学科说到底就是一门经验学科，所以癌症治疗一开始的底层逻辑，同样也是在“试错”。像高血压、糖尿病这些病种试错三个月没关系，但肿瘤就不一样，三个月癌细胞足以长大到突破包围它的外面那层膜，尔后搏杀全身细胞。“试错的结果极容易人财两空。所以我定下三个目标，第一个就是要做精准治疗。”
如何让M1精准起效呢?在这个研究过程中，颜光美团队取得了两项科学进步。第一项发现是，M1在进攻肿瘤细胞时，需要依赖肿瘤细胞表面上的一个“门窗”，这个“门窗”正是M1病毒的受体，其实就是一种蛋白质。如果病患的癌细胞上有这个窗口，就可以判断M1可以进去“杀敌”。所以，首先要把这种蛋白质找出来。
因为人类在进化过程中天生“自带”抗病毒的蛋白质，所以第二个标志物的发现，就是把人体中能抵抗M1的自体蛋白质找了出来。“如果谁的癌细胞没有这个蛋白质，那我就知道M1可以使用；如果有这个蛋白质的话，M1会被抵抗掉，我的药就不能用。”
基于上述两项发现，在给药的时候，将伴随一个诊断技术。如此，这个肿瘤的治疗就将从试错变成精准。“现在人类身上共有两百种左右的癌症，真正做到精准诊断和精准治疗的还很有限。”截至目前，全球肿瘤精准治疗标志性的事件是乳腺癌研制出伴随诊断试剂盒。给药时只要检测到合用，治愈率相比其他癌症会高出很多。而M1“基于伴随诊断的精准治疗”的出现，“可以说是突破了肿瘤学学科里的一个困境。”
把M1病毒制成“干粉剂”和静脉注射技术的突破，也是M1溶瘤病毒疗法的两大看点。目前在国际溶瘤病毒领域，绝大部分使用的都是瘤内注射(把药直接打到肿瘤里)。但对于深部器官而言，这种给药方式成为一大瓶颈。而且，瘤内注射依赖医生和护士的操作技术和病人的依从性。而“冻干粉剂”的制成，则突破性地解决了M1病毒不必在零下80℃溶液状态保存的难题。
M1的这三大特性，全部由颜光美实验室原创性的基础研究转化而来。目前，颜光美团队还正在做治疗后的预后研究。因为他们在给一位鼻咽癌复发患者采用M1治疗后追踪时，敏感地捕捉到这位病患康复后体内长出一种特别的细胞。颜光美团队认为，这种细胞可作为一个监控指标，并由此将延伸M1治疗的产业链——癌症病人愈后健康管理。
03 中日临床申请双获批，三年后或有望上市
挺膺负责，方有成事之可冀。
作为领衔首席科学家、初创公司的掌舵人，颜光美说，他创业后最想分享的三条是:发现自己的无知；学会共享；有足够的吃苦耐劳的思想准备。他说，创业成功，不是看你的科研成果和技术有多强，而是看你对行业和相关法规的理解是否到位。要追求把事情做成放在第一位，而不要在乎自己股权占多少。
正因注重无私分享，注重跨学科的统筹协调能力，九年时间过去了，颜光美的产业化团队成员从初始的23人，壮大到目前的60多人。而他们研究的M1的安全性和有效性，也取得了极佳的数据。
今年7月18日，颜光美团队获批了M1溶瘤病毒在日本临床试验，时隔三个月，他们就于10月15日至21日，启动了M1在日本的临床试验。“这个临床试验一步到位，使用了静脉注射剂，评价很好!”作为中国本土研发的产品，能获得日本的率先认可并非易事，因为日本的药物审批程序以细致、严格著称全球。据介绍，日本国立癌症研究中心东院、圣玛丽安娜医科大学医院和四国癌症中心均非常乐意作为M1的临床试验研究单位。M1的临床试验产品的出口，目前也正在海关办理出口审批手续。
就在昨天(11月28日)南都截稿前，再次传来喜讯——“注射用重组溶瘤病毒M1”临床试验申请获得国家药品监督管理局(NMPA)批准。这意味着，快则今年年底，慢则在明年1、2月份，有望在国内开启临床试验，届时将会有不少病患开始受益。
“我现在要筹资规划建设下一期的大规模商业化生产。”M1作为国家“十三五”重大新药创制计划里的项目，又是一款针对中后期的癌症病患的全新药物，或有望争取加快上市流程。因为国家对MI这类创新性的药物，有开通绿色通道，即做完临床二期就可以提前上市，临床三期可在供应市场的过程中再去完成。估算下来，任务虽然有点艰巨，但三年后或许有望达成上市目标。
科技创业者颜光美，开心地和南都调研团说:“已看到桅杆顶端的曙光了!”
调研建言
“溶瘤病毒M1发现者”颜光美:
广州若有100名“袁玉宇”进来，不得了!
在新药研发这个领域，有一个特点，就是抗跌性特别好。美国的大药厂如辉瑞、礼来，都是百年老店。作为全球市值最大的公司，礼来就两个药，一个是治疗老年痴呆(学名“阿尔茨海默病”)的，一个是减肥的。
苏州市的大学和医学机构在国内不算超强，但为何它的生物医药能成为中国第一品牌?广州具有全省垄断性地位的医学资源，其生物医药产业的转化工作早在20年前就开始启动和布局，比如生物岛的建设、留交会的举办。但为什么广州的生物医药没有转化出一股非常强大的产业力量?或许有以下几个原因。
一是支持本土企业临床研发的力度不够。临床试验的基础资源，具有全球通用性，并不存在地域性限制。做一期临床试验需要的资金以千万元计，目前广州虽然出台有政策，希望研发公司的新药能留在广州进行临床试验，但资金支持额度远远不够，而且采用“后补”政策而非“先补”。
二是政府风险基金怕担“风险”。特别是政府基金在资助企业时，它本来是“风险基金”，但最终都会变成“无风险基金”。基金人最喜欢投Pre_IPO，因为虽然贵点，但肯定赚。这或许与广州千年古城的稳健气质有关。总体而言，不愿意承担风险，也是中国科技成果转化的最大的制约因素。
广州如果真的要建设成为一个“创新之城”，建议把更多的注意力和精力放到年青一代身上。1996年我回国时，未满39岁，直接走到副校长的位置上。十几年前，我作为组长，曾参与广州市一个科技项目的申请遴选工作。一位名叫袁玉宇的年轻人，给我留下深刻的印象。当年他才28岁，从美国拿了博士学位PhD，却愿意来广州创业。我在小组发言时说:“这样的年轻人，无论他现在的项目如何，一律要在制度范围内优先考虑他，他这个项目不成，我相信他一定会把第二个、第三个做出来。”后来广州市给了他400万元的第一笔支持。现在，袁玉宇的广州迈普再生医学科技股份有限公司(迈普医学，SZ 301033)发展得很好，已经上市了。如果广州有100个“袁玉宇”进来，那不得了。
30年来，广州出台了不少吸引人才的政策，还开风气之先创办留交会并一直举办至今。30年过去了，如果不与时俱进对政策进行升级迭代，那么制约科技成果转化的深层次的因素，就不会得到根本性的变革。
据我观察，现在人才政策的重点还是侧重“过日子”，比如考虑小孩如何上学，给三房一厅等，还没有转到“关注人才如何更好地创业”。广州的孵化器，尤其是政府背景支持的孵化器，同样也需要迭代升级的版本。
现在回国创业的人才，他们的需求已经从“过日子”转到“要创业”这个阶段，所以更应关注他们的创业需求:一如何融到资，二政府采购如何对他们早期产品的支持。广州能否在这方面带头做点事?像广州产投成立的2000亿元母基金，能否划出一定比例支持初创期的中小微企业?对基金管理的KPI考核，是不是也可以在时间上、成功率上，适当宽容一些，这些都值得好好思考。
南粤基金总裁曾金贤:
政府引导基金重在引导社会资金而非增值
不懂融资是很多初创团队的通病
我觉得一个创业团队里，除了懂技术懂管理之外，还要有一个懂融资的。不懂融资的话，其实很多时候会走弯路。包括黄(文林)教授也好，颜(光美)教授也好。每一次融资，他们的估值都没有体现该有的价值。
初创企业什么时候该融资，估值该开多少，好多企业都是“蒙查查”的。这是我们接触了很多创业团队后，发现的一个很大的“通病”。
(南都记者:作为来投资的人，不涨价不是更好吗?)
当然不是，让投资人感觉到企业的成长性，他才有投资的积极性。不然他会多想一层:是不是某种原因造成企业没有进步呢?
我们投资的一个硬科技企业，管研发、管营销、管融资的都是一个人。要知道，一个人的精力是有限的，他也不可能样样都精通。所以搞了一年多，一分钱也没融到。后来他来找我们股东商量，我们出马不到一个月时间，就给他融到了1亿多元。
当然需要提醒创业者的是，企业融资估值绝不是越高越好，高估值融资也绝不是等于懂融资!因为过高的估值可能会给创业者带来不必要的压力，从而导致创业者出现急功近利的行为，也会给后续融资带来困难。
股权退出机制不成熟
初创企业还经常会碰到“支持资金什么时候退出”的问题。
最近有个企业创始人电话我，说政府邀请他前来创业时支持了他1亿元的研发资金。如今几年过去了，企业产值和税收虽然没达到政府的要求，但他的企业其实正在不断往上发展，如果此时要还1亿元出来，简直就是要他的企业的命。
现在市场上基金的期限，普遍设为“五加二”或是“七加二”，也就是说，短则七年，长则九年。据我所了解，包括政府的很多引导基金，其子基金也“五加二”，这与生物医药产业的周期完全不匹配。像颜教授已经搞了九年了，乐观估计的话产品上市至少还要三年。再加上产品的市场推广，也得两三年，加起来差不多就是15年。
因此基金期限短与创业企业研发周期长形成了较大的矛盾。这就要求我们需要对退出市场加强引导和建设。现在我国股权投资退出市场单一，基本只有IPO一条路。这是远远不够的，我们需要成熟的并购市场，也需要更多的S基金，同时需要鼓励投资者形成更长时间的投资理念。
应该允许对风险有一定容忍度
政府的风险投资和引导基金，还是需要设立一定的风险容忍度。现在鼓励投资机构“投早、投小、投硬科技”。各地的政府设立种类繁多的风险投资和引导基金，主要目的就是重在引导更多的社会资金来参与风险投资和股权投资。而这些投资本来就是有风险的，有风险就可能有损失，特别是早期投资，风险更大。投资的目的是保值增值，管理机构的职责是尽全力保持不出现风险，但不等于绝对不出现风险。因此我建议政府引导基金特别是投早投小的“天使类”引导基金在管理机构尽职的情况下，还是应该允许对风险有一定的容忍度。
总第118期
策划:王卫国 李阳
统筹:尹来 王道斌 游曼妮
统筹编辑:董晓妍
采写:南都记者 黄海珊
实习生 杨诗莹 杨曦
摄影:南都记者 钟锐钧