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肢端肥大症患者对不同治疗方案的依从性和持续性存在差异，其中，肢端肥大症疾病控制状态、给药方式（口服或注射等）、给药频率、医疗成本、注射方案的便利性等可能影响患者治疗的依从性；性别和年龄、确诊肢端肥大症的年龄、药物类别可能对患者治疗的持续性产生影响。在药物治疗方面，第一代生长抑素受体配体（fg-SRL）是肢端肥大症患者治疗依从性和持续性较高的方案，其中，美国MarketScan数据库分析结果显示，使用醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）（兰瑞肽ATG）的患者治疗持续性和停药安全性较注射用醋酸奥曲肽微球（奥曲肽LAR）更为可观，相信随着兰瑞肽ATG在临床中的广泛应用，将为更多肢端肥大症患者改善治疗结局，延缓疾病进展，进一步提升患者治疗的有效性。
肢端肥大症（以下简称“肢大”）由分泌生长激素（GH）的垂体腺瘤引起1，对于不适合手术或术后生化未缓解的患者，药物是主要的治疗方案2。深入了解在真实世界中肢大药物治疗的依从性、持续性有助于加强临床医生对肢大及其相关表现的认识和理解3。本文根据近期发表的2项研究，探讨肢大患者接受不同药物治疗的依从性和持续性，以及患者治疗依从性和持续性更好的药物治疗方案，以期为临床诊治肢大提供更多循证依据。
影响肢大患者治疗依从性和持续性的因素
肢大是一种慢性疾病，患者通常需要接受终身治疗4，了解影响患者治疗依从性和持续性的相关因素，有利于临床加强对患者的个体化管理。在治疗依从性的影响因素方面，一项系统性综述研究，探讨了不同药物治疗方式对肢大患者的医疗成本和负担、治疗有效性等的影响，结果显示4，肢大疾病控制状态、给药方式（口服或注射等）、给药频率和医疗成本等可能对肢大患者治疗依从性产生影响。另外一项系统性综述研究显示，注射方案的便利性也会影响肢大患者治疗的依从性5。在治疗持续性的影响因素方面，一项回顾性、观察性队列研究，使用美国大型商业保险数据库MarketScan的真实索赔数据，比较了肢大患者对不同药物治疗的依从性[以药物使用比例（MPR）和单药治疗覆盖天数比例（PDC）来衡量]和持续性，结果显示3，性别和年龄、确诊肢大的年龄、药物类别可能是影响肢大患者治疗持续性的因素。
fg-SRL是肢大患者治疗依从性和持续性更好的药物方案
《中国肢端肥大症诊治共识（2021版）》指出，对于术后未能实现生化缓解、腺瘤侵犯海绵窦、预期手术无法完全切除达生化缓解且无腺瘤压迫症状的患者、不能耐受手术的患者、拒绝手术的肢大患者，可首选药物治疗。目前治疗肢大的药物包括fg-SRL（兰瑞肽ATG、奥曲肽LAR等）、多巴胺受体激动剂（DA：溴隐亭、卡麦角林*）、GH受体拮抗剂（GHRA：培维索孟*）6。患者对治疗的依从性和持续性是评估治疗成功与否的重要因素7-8，不同药物治疗的依从性和持续性是否存在差异呢？MarketScan数据库分析显示3：
➤接受fg-SRL一线单药治疗的患者比例高达52%：分别有59.4%的患者接受了一线治疗（LOT1）, 23.1%的患者接受了二线治疗（LOT2）, 17.5%的患者接受了三线治疗（LOT3）。大多数患者（94.6%）开始接受单一疗法治疗，fg-SRL一线单药治疗率为52%[奥曲肽LAR（29.5%）和兰瑞肽ATG（22.5%）]，卡麦角林一线单药治疗率为36.8%，仅18名患者接受长效帕瑞肽*（第二代SRL），5名患者接受口服奥曲肽*治疗。
➤与DA相比，患者接受fg-SRL治疗依从性更好：DA和fg-SRL（兰瑞肽ATG）在LOT1、LOT2、LOT3中的平均MPR分别为0.84 vs 0.90、0.82 vs 0.85、0.80 vs 0.97；PDC分别为0.67 vs 0.77、0.63 vs 0.69、0.60 vs 0.76（表1）。
➤与DA相比，患者接受fg-SPL治疗持续性更高：与DA相比，fg-SRL在LOT1中的治疗时间更长（14.4个月 vs 20.0个月）（图1）；与DA相比，接受fg-SRL[兰瑞肽ATG（风险比HR=0.70；95%置信区间CI：0.56-0.88；P=0.0019）、奥曲肽LAR（HR=0.077，95% CI：0.63-0.95；P=0.013）]或培维索孟（HR=0.69；95% CI：0.52-0.92；P=0.011）作为药物治疗有可能具有更长的时间。
表1. 肢大患者治疗的依从性
图1. Kaplan-Meier 对 LOT1中药物治疗持续性的估计
此外，一项纳入了41项研究的系统性综述具体评估了患者接受fg-SRL治疗（兰瑞肽ATG、奥曲肽LAR）的治疗时间、依从性和持续性，结果显示9：
➤接受fg-SRL治疗表现为依从性的患者比例高： 在肢大相关的研究中，患者坚持使用fg-SRL治疗的比例高达74.0-94.5%（图2）。
图2. 患者接受fg-SRL治疗的依从性
➤接受fg-SRL治疗的患者治疗时间长：在肢大的观察性研究中，治疗时间是fg-SRL最常报道的结果，fg-SRL的平均治疗时间范围为12.0-112.8个月（图3）。
图3. 患者接受fg-SRL治疗的时间
综上，在药物治疗方面，fg-SRL是肢大患者治疗依从性和持续性更好的方案。为患者选择治疗依从性和持续性较高的方案对改善疾病进展和提高治疗的有效性具有重要意义，那么，患者对哪种fg-SRL治疗方案的依从性和持续性更好呢？
兰瑞肽ATG vs 奥曲肽LAR，患者治疗持续性更好且安全的方案
另一项回顾性分析研究，采用美国MarketScan数据库评估了真实世界中肢大患者使用兰瑞肽ATG和奥曲肽LAR治疗的依从性和持续性，结果显示8：
➤接受兰瑞肽ATG和奥曲肽LAR治疗的患者依从性相似：接受兰瑞肽ATG治疗的患者MPR为87%，接受奥曲肽LAR治疗的患者MPR为85%，两者没有显著差异。
➤接受兰瑞肽ATG治疗的患者治疗持续性更高：与所有使用奥曲肽LAR治疗的患者相比，所有使用兰瑞肽ATG的患者治疗平均时间更长[506天（95%CI：392-617）vs 379天（95%CI：325-430）]（图4）。
图4. 患者使用兰瑞肽ATG和奥曲肽LAR治疗的持续性
➤接受兰瑞肽ATG治疗的患者停药风险显著更低：与兰瑞肽ATG相比，使用奥曲肽LAR治疗的患者停药风险显著增加（HR=1.381，P=0.011）。
*口服奥曲肽、第二代SRL长效帕瑞肽、DA卡麦角林、GHRA培维索孟均尚未在中国获批上市，本文仅作研究解读。
参考文献：
1.Giustina A, et al. Rev Endocr Metab Disord. 2020 Dec;21(4):667-678.
2.盛志峰.肢端肥大症药物治疗进展[J].临床内科杂志, 2022, 39(8):2.
3.Fleseriu M, et al. J Endocr Soc. 2023 Aug 23;7(10):bvad104.
4.Fleseriu M, et al. Pituitary. 2023 Feb;26(1):9-41.
5.Kamusheva M, et al. ront Public Health. 2021 Jul 14;9:693409.
6.中国垂体腺瘤协作组.中国肢端肥大症诊治共识(2021版)[J].中华医学杂志, 2021, 101(27):12.
7.Kamusheva M, et al. Pharmaceutics. 2023 Jan 28;15(2):438.
8.Gurel MH, et al. BMC Pharmacol Toxicol. 2017 Apr 4;18(1):22.
9.Richard A. Feelders, et al. Presented at the 18th International Pituitary Congress | Chicago, IL | June 12–14 2023.
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审批号：SOM-CN-001728
有效期：2024年11月27日