2023年7月美国国立老化研究院-阿尔茨海默病（AD）协会（NIA-AA）在荷兰召开的AD国际年会上颁布了“修订版AD诊断临床标准”（草案），笔者反复阅读后，觉得对我们临床工作会大有帮助，可以提高目前诊断一个数量级水平。愿与大家分享个人理解，如有不到位的地方，欢迎文末留言切磋。

首先讲：国际新指南问世的背景。

早在2011年NIA-AA就指出：AD具有连续疾病谱系，从临床前期、痴呆前期到痴呆期是一个连续的病理生理变化过程，而每个阶段都属于AD。在无症状的临床前期就有了AD特异性病理生理改变，而临床症状缺乏特异性，所以要早期诊断AD，就只能靠生物标记物。

2018年NIA-AA提出了AD生物学定义作为AD的研究框架：生物标记物A和T分别是定性诊断AD的必要条件和充分条件。生物标记物A代表聚集的Aβ或者相关病理状态，比如Aβ PET，或者脑脊液中Aβ42或者Aβ42/40的比值阳性，那么就是A阳性。A阳性就意味着具有了AD病理改变，进入了AD连续疾病谱系。

生物标记物T代表聚集的tau蛋白，即神经纤维缠结或者相关病理状态：比如tau PET阳性，就是T阳性。

生物标记物A和T都阳性了，那么就可以诊断AD。AD与前面的AD病理改变，共同组成了AD连续疾病谱系。

如果只有A阳性，没有T阳性，那么就不能诊断AD，只能诊断AD病理改变。由此可见，T阳性是诊断AD的充分条件，只有T也阳性了，才能诊断AD。但是，如果只有T阳性，没有A阳性，那么既不能诊断AD，也不是AD病理改变。由此可见，A阳性是定性诊断AD的必要条件，没有它诊断不成立。也许有人会抬杠问，如果T先于A出现阳性呢？那么就等A也阳性了，再诊断AD呗。

根据2018年的研究框架，检查生物标记物A和T的手段：腰穿有创、PET技术门槛太高，都不适合在认知正常的人群中进行初筛，因此早期诊断就很难在临床落地。

业界都了解的基于Aβ级联假说研发的单克隆抗体抗Aβ治疗AD的疾病修饰药物简称DMT，近年来陆续问世。为AD患者带来了曙光。然而DMT药物药物使用有两大前提条件：1.必须检查淀粉样蛋白等标记物，阳性，才能用；2.必须是早期AD，才能用，才有效，而且越早用药效果越好。

因此，临床上对能够实现早期、便捷诊断AD的检测手段的需求，就十分迫切。

我们看到，近年来队列研究中，表现出色的血浆AD标记物，其微创且便捷的独特优势，为AD早期诊断临床落地提供了便捷可行的技术手段，使AD早期诊断临床落地成为可能。新指南在上述背景下诞生了。

其次讲：国际新指南在临床中如何应用。

早期诊断，离不开标记物，先说标记物的类别。新指南在2018版基础上，拓展了标记物类别：补充了非特异性标记物I；新增了非AD共病病理标记物V和S。

更重要的还是定性诊断AD的核心标记物A和T，下面我将详细解读A和T，在AD标记物分期诊断中的临床应用。

下面详细解读AD标记物分期诊断：这就是AD标记物诊断的4个分期，非常重要，只有吃透这张表格，才能理解新指南对AD精准诊断和早期诊断的临床应用。

新指南根据A与T不同程度的组合，就形成了a、b、c、d四个分期：对应的中文为初始期、早期、中期、晚期；如果用PET进行分期，那么初始期的生物标记物，可见Aβ PET阳性，就是A+，tau PET阴性，就是T-，此时A阳性、T阴性，就是PET分期AD标记物诊断的初始期，简写为Pa，P：是PET的第一个字母，代表PET分期；a：代表AD标记物诊断初始期。Pa期只有A阳性，根据AD连续疾病谱系概念，只有A阳性，就只是AD病理改变期。此时结合新指南标记物分期的疾病诊断就是PET分期初始期AD病理改变，简写就是AD病理改变（Pa）。以此类推，Pb就是PET分期AD标记物诊断的早期。在初始期基础上，早期的tau PET可见内侧颞叶局部阳性，就是T+；A和T都阳性了，就可以诊断AD了，此时为PET分期的早期AD，简写为：AD（Pb）。Pc即PET分期中期。在早期基础上，tau PET可见新皮层部分阳性，就达到了PET分期中期AD，简写为AD（Pc）；Pd即PET分期的晚期。在中期基础上，tau PET可见新皮层广泛阳性，即PET分期晚期AD，简写为AD（Pd）。

新指南细化了AD连续疾病谱系，通过PET分期可以区分早期、中期、晚期AD，PET分期诊断后，疾病严重程度一目了然，两次检查后，还可以预测疾病进展速度。至此新指南对AD早期精准诊断临床落地的贡献只完成了一半，即通过PET分期，实现精准诊断AD。

临床中要早期便捷诊断AD就靠体液分期，即通过脑脊液或者血液进行评估的分期。因为新指南把血液标记物纳入了AD诊断临床标准，并且赋予了与脑脊液几乎同等重要的临床地位与诊断价值。与腰穿获取脑脊液相比，采血几乎无创；与PET检查相比，验血的成本相对低廉，老百姓接受度高，作为初筛手段，降低了早期筛查门槛，便于发现早期患者。对于不确定的疑似者，可以先检查血浆AD标记物：如果血液中Aβ比值和ptau同时都阳性，那么就是Fa期，与脑脊液中仅有Aβ比值阳性具有同等诊断价值。F是Fluid的第一个字母，代表体液分期，a就是AD标记物诊断的初始期。此时根据新指南的诊断为体液分期的初始期AD病理改变，简称AD病理改变（Fa）。Fb、Fc、Fd理论上存在，目前，如果要用于临床诊断还需要进一步的研究。

需要强调的一点是，PET分期和体液分期彼此不可互相替代，而且要分别标出P（Pa）代表PET分期诊断，F（Fa）代表体液分期诊断。当两者不一致时，以更严重的分期为准。其实，就是以PET分期为准，因为体液分期目前只能达到Fa期。比如，Fa和Pb，那么最后的诊断就是AD（Pb）：即PET分期早期AD。

只有标记物分期，对AD进行评估还不够完整，还需要结合症状进行综合分期诊断，以获得更多信息，指导临床应用。新指南根据临床症状把AD分为0-6期。在2018版基础上增加了个0期。0期没有症状，也没有标记物，但是有AD致病基因。比如家族性AD或者唐氏综合征。1期和2期也没有症状，都属于临床前期。但1期有定性诊断AD的核心标记物即A+，2期在1期的基础上，出现了主观认知下降，简称SCD。但是客观检查还正常。SCD阶段不治疗5-年后就可能会进入3期，轻度认知功能障碍，简称MCI期。3期患者的基本ADL能力保留，因此能够独立生活，属于痴呆前期。既往熟练掌握的工作还能做，只是效率低下。要花出比以往多几倍的时间来完成相同的任务。此时忘记的事情经过提醒也不能回忆或者仅能部分回忆。MCI期如果不治疗3年后可能就会逐渐进入4，之后是5、6期，即痴呆的轻中重度阶段。相信大家已经非常熟悉了，在此，我就不展开了。把更多的时间用于对临床应用价值最高的综合分期诊断的学习。

国际新指南的临床应用是重点，前面讲的都是铺垫，标记物类别啊，标记物的分期诊断啊，临床症状的分期诊断啊，都是为了新指南的临床应用进行铺垫。只要前面的各种分期诊断熟练掌握了，后面的临床应用就会得心应手。

这张表格有两层含义：

一、国际新指南根据症状与标记物分期诊断后如何进行进行疾病的综合诊断；

二、综合诊断后在临床上如何应用。

我们先看第一部分：

新指南的综合诊断，由症状诊断和标记物诊断两部分组合而成。这个表格首先直观地展示了综合诊断如何写：

1.表格第一行的内容，就是下面各列的题头：临床症状分期诊断1期，临床症状分期诊断2期，临床症状分期诊断3期，临床症状分期诊断4-6期。；

2.左边第一列是每一行的题头，标记物分期诊断a期，标记物分期诊断b期，标记物分期诊断c期，标记物分期诊断d期。

列与行交叉的内容就是综合诊断，即症状与标记物分期诊断的综合诊断。

比如，1a，2b，3c，4-6d就是症状与标记物分期诊断的综合诊断。以此类推：这张表格的每个小方格里面的内容都是症状与标记物分期诊断的综合诊断。

接下来我们举例说明新指南综合诊断的含义。

请看实例1：如果一个人没有AD的临床症状，但是血液评估，Aβ42/40的比值阳性，同时ptau181也阳性，那么根据前面讲的标记物分期诊断，就是Fa期。根据前面讲的临床症状分期诊断：没有AD临床症状，但是有定性诊断AD的核心标记物Fa，那么临床症状分期诊断为1期。所以综合诊断就是表格里的1a，即根据新指南结合症状与标记物分期诊断的综合诊断。那么他的症状与标记物分期诊断的疾病综合诊断：AD病理改变（1Fa）

新指南颁布后，我们的病情告知书都以新指南结合症状与标记物分期诊断的疾病综合诊断为模板。如果您接到告知书后，不明白诊断的含义，希望您看到视频后就可以一目了然了。如果一遍看不懂，就请多看几遍。记不住，就反复看，这也算是一种非药物干预手段。

请看实例2：如果患者的症状检查达到了MCI诊断标准，标记物检查，这位做了PET，即国际公认的检测核心标记物A和T的金标准：Aβ PET阳性，tau PET可见内侧颞叶局部阳性，为早期AD，那么根据前面所讲标记物分期诊断，就是Pb期。那么此时的临床症状分期诊断为3期，综合诊断就是表格里面的3b，那么根据新指南结合症状与标记物分期诊断的疾病综合诊断：AD（3Pb）。

重要的事情演练3遍：实例3：如果一名患者临床检查符合SCD的诊断，标记物检查：Aβ PET阳性，tau PET可见新皮层部分阳性，标记物分期诊断就是Pc，那么临床症状分期诊断就是2期；综合诊断就是表格里面的2c，所以他的症状与标记物分期诊断的疾病综合诊断就是AD（2Pc）

以上就是新指南如何根据症状与标记物分期诊断进行疾病综合诊断的。好的理论是用来指导临床实践的。新指南颁布后，我们立即把它运用于临床实践中，结果发现，非常好用。下面就与大家分享综合诊断的临床应用。

二、综合诊断后的临床应用

综合诊断在临床中的应用，取决于症状分期与标记物分期两者之间的关系，两者之间不同的关系反应了疾病状态。表面上两者的关系无外乎3种，就是等于、大于或者小于。

韩璎 | 一次性讲明白2023年“阿尔茨海默病诊断临床标准修订版（草案）”