划重点
01神经递质在多种神经活动中发挥重要作用,VMAT2是大脑中最重要的囊泡单胺转运蛋白,负责将神经递质转运到囊泡中储存。
02研究团队通过冷冻电镜单颗粒技术重构出VMAT2的高分辨率结构,揭示了其在运输单胺底物过程中的构象变化及转运机制。
03底物转运机制中,质子通过与底物竞争结合促进底物释放,中央腔内部的氢键网络驱动构象转换。
04利血平和丁苯那嗪是两种经典的VMAT2抑制剂,利血平导致VMAT2被锁定在胞质开口并阻断单胺进入底物结合位点,丁苯那嗪引起蛋白构象变化使VMAT2处于闭塞状态。该研究为理解VMAT2的底物识别、药物抑制、质子耦合转运过程等分子机制提供了重要的结构基础,也为开发靶向VMAT2的构象特异性药物提供了重要的结构信息。
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