Nature:胶质细胞再现经典！科学家揭示毒性和神经保护性星形胶质细胞转换的分子机制

神经周K

2023-12-15 23:34发布于湖北科普领域创作者

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星形胶质细胞作为中枢神经系统重要的细胞群之一，与神经元及其突触、少突胶质细胞、少突胶质细胞祖细胞、小胶质细胞、血管周围细胞、脑膜成纤维细胞和循环免疫细胞等多种细胞发生交互作用，维持大脑功能。在疾病状态下，星形胶质细胞从稳态转变为在转录组学水平、结构水平和功能上存在差异的反应性星形胶质细胞。早期反应性星形胶质细胞可分为A1型毒性星形胶质细胞（表达补体C3）和A2型保护性星形胶质细胞（不表达补体C3），但这种分类并不能满足这类细胞亚群的分子特征。视网膜神经节细胞( RGC)形成的视神经中的白质束结构简单已成为研究反应性星形胶质细胞功能的经典模型。


2023年12月13日斯坦福大学医学院Jeffrey L. Goldberg研究团队在Nature杂志上以Accelerated Article Preview形式发表文章利用视神经损伤模型揭示细胞核和细胞质来源的环磷酸腺苷差异性调控毒性星形胶质细胞和保护性星形胶质细胞的转换。
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毒性星形胶质细胞不进行增殖，

保护性星形胶质细胞进行增殖

研究人员通过单细胞测序发现未损伤视神经白质中存在脑膜源性和静息态的星形胶质细胞，损伤白质细胞中出现A1型毒性星形胶质细胞和A2型保护性星形胶质细胞。其中，A1型毒性星形胶质细胞可进一步分为一大类（表达炎症和脂质信号分子）和一小类 (主要表达增殖和伤口愈合相关基因)细胞亚簇，A2型保护性星形胶质细胞可进一步分为6个细胞亚簇，主要表达神经源性因子。然而，绝大部分A1型毒性星形胶质细胞并不进行增殖，大多数A2型保护性星形胶质细胞进行增殖。
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图1：神经保护性星形胶质细胞进行增殖

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sAC通过P21调控星形胶质细胞增殖

环磷酸腺苷(cAMP)在多种细胞类型和哺乳动物细胞中差异性调控细胞周期进程，由跨膜腺苷酸环化酶（tmACs）和可溶性腺苷酸环化酶（sAC）形成。离体细胞实验发现tmACs抑制剂并不会影响星形胶质细胞的增殖，但sAC抑制剂显著抑制星形胶质细胞的增殖。病毒特异性敲低sAC引起细胞周期阻滞，也能显著抑制星形胶质细胞的增殖。进一步实验表明敲除sAC促进细胞周期蛋白依靠性激酶抑制剂家族蛋白P21的表达，抑制细胞周期正常进行。

视神经挤压损伤后反应性星形胶质细胞增值主要聚集在损伤部位，但在特异性敲除星形胶质细胞sAC（简称GFAP-sAC）后可抑制这种增殖，显著增加RGCs的死亡。单细胞测序发现GFAP-sAC小鼠在接受视神经挤压损伤后A1毒性星形胶质细胞数量增多，A2保护型星形胶质细胞数量减少，P21水平表达增加，细胞周期阻滞，星形胶质细胞增殖减少。
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图2：sAC通过P21调控星形胶质细胞增殖

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细胞核/质cAMP差异性调控星形胶质细胞增殖

研究人员检测定位到细胞不同位置的cAMP在调控星形胶质细胞增殖，结果发现细胞膜来源cAMP几乎不影响星形胶质细胞增殖，总的cAMP具有抑制星形胶质细胞增殖的趋势，细胞核来源的cAMP诱发严重的细胞周期停滞反应，显著抑制星形胶质细胞增殖，胞质来源的cAMP显著促进星形胶质细胞增殖，表明细胞上不同位置的cAMP调控星形胶质细胞增殖存在差异性。在动物模型上，白质损伤后接受细胞核来源cAMP处理促进RGCs死亡，过表达sAC或接受细胞质来源cAMP增加RGCs的存活。
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图3：细胞核/质cAMP差异性调控星形胶质细胞增殖

总结

本文通过单细胞测序发现神经保护性星形胶质细胞具有增殖特性，这种增殖特性受sAC调控。


【参考文献】

文章中图片均来自于原文

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