《科学》：教科书又要改了！科学家首次发现，谷氨酸受体GluD1竟会与GABA结合，增强神经抑制作用

*仅供医学专业人士阅读参考

在教科书里，离子型谷氨酸受体（iGluRs）与谷氨酸结合，驱动兴奋性神经元；A型γ-氨基丁酸受体（GABA_ARs）识别GABA，调控抑制性神经元。

然而，这一经典教条式二分法要被打破了。

近日，由法国巴黎文理研究大学Pierre Paoletti和Laetitia Mony，以及英国MRC分子生物学实验室A. Radu Aricescu领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》发表一篇重磅研究论文[1]。

他们意外地发现，iGluRs家族的成员GluD1竟然与抑制性神经递质GABA结合，二者的结合会让神经抑制作用变得更强大，调节抑制性突触的可塑性。

更重要的是，他们还解析了GABA与GluD1结合的关键位点，为与GluD1基因突变密切相关的自闭症、精神分裂症和重度抑郁症，提供了新的治疗思路。

论文首页截图

在典型的兴奋性突触中，突触间隙释放的谷氨酸与突触后的离子型谷氨酸受体（iGluRs）结合，驱动其阳离子传导离子通道开放，从而导致膜去极化，传递兴奋性神经信号。

iGluRs家族成员众多，GluD1就是其中之一。虽然与兄弟们结构相似，但是GluD1非常另类。其一，它对谷氨酸不敏感（作为一个谷氨酸受体，这实在让人费解）；其二，它与配体结合后无法关闭离子通道孔（这咋传递信号呢）；其三，它既存在于兴奋性突触，也存在于抑制性突触（两面派）。

虽然GluD1的种种表现让它不像iGluRs家族的成员，但无论是系统发生学（基因和蛋白质之间的关系）分析，还是结构数据，都表明GluD1确确实实属于iGluRs家族。

近一二十年来，围绕GluD1的研究非常多，有很多猜测，但是科学家对GluD1的信号传导及其功能仍知之甚少。鉴于GluD1基因突变与自闭症、精神分裂症和重度抑郁症的易感性有关，搞清楚上述问题非常之关键。

要搞清楚GluD1在神经信号传递中发挥的功能，第一步就需要找到它的受体。

鉴于GluD1经常出没于抑制性突触后位点，GABA也被纳入选择范围之内。结果万万没想到，GluD1居然真的会与GABA结合。

随后，他们借助于X射线晶体学方法测定了GluD1配体结合结构域与GABA结合后的晶体结构，明确了二者的作用位点，并确定E446和Y539是GluD1识别GABA的决定性氨基酸残基。

作用位点

在研究的最后，研究人员在小鼠大脑GluD1高度富集的区域——海马间隙分子层（SLM）中，探索了GluD1与GABA结合后发挥的作用。

他们发现，突触释放的GABA会引发突触后GluD1的构象发生变化，从而激活细胞内的信号通路，导致A型GABA受体（GABA_ARs）的数量和/或活性增加，进而调控抑制性突触的可塑性，介导更强的神经抑制作用。

值得注意的是，GluD1与GABA结合后发挥作用不需要动用离子通道，而是需要细胞外支架蛋白cerebellin的帮助。

机制示意图

总的来说，Paoletti团队的这项研究成果表明，之前被认为是兴奋性神经受体的GluD1其实有很强的抑制性作用。

这一发现不仅挑战了传统的认知，对于与GluD1基因突变密切相关的自闭症、精神分裂症和重度抑郁症而言，它无疑也指出了一个新的治疗方向。

参考文献：

[1].Piot L, Heroven C, Bossi S, et al. GluD1 binds GABA and controls inhibitory plasticity. Science. 2023;382(6677):1389-1394. doi:10.1126/science.adf3406

本文作者丨BioTalker