小细胞肺癌（SCLC）具有侵袭性高、生存率低等特点，尽管大多数广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者接受初始治疗缓解率高，但患者通常在数月内进展。二线治疗方案有限，患者缓解持续时间短（3.6-5.3个月），总生存期很少超过8个月。
Tarlatamab是一种靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器免疫疗法，可同时与肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3相结合，导致T细胞介导的肿瘤细胞裂解，从而起到肿瘤杀伤的作用。DLL3是一种抑制Notch信号的蛋白，通常位于正常细胞内，但在85%~94%的SCLC细胞表面异常表达，使其成为治疗SCLC的潜在靶点。
Tarlatamab在先前的I期剂量探索试验中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，近期II期DeLLphi-301试验结果发表于NEJM，该研究旨在评估两种剂量的Tarlatamab在既往接受过治疗的ES-SCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性。
研究方法
DeLLphi-301研究：是一项开放标签的2期国际性试验，目的是在既往接受过两线或更多线治疗的晚期小细胞肺癌患者中评估tarlatamab的抗肿瘤活性、安全性、副作用和药代动力学。试验设计分为三部分，第1部分在约180例患者中进行剂量比较评估，第2部分患者仅纳入选择的剂量组（至有100例患者，第1和2部分之和），第3部分是在第2部分入组完成后进行的子研究，住院检测时间从输注后48小时缩短至24小时。
纳入标准：年龄≥18岁；PS评分0-1分；通过组织学或细胞学确诊SCLC，并至少接受≥2线治疗方案（包括含铂双药）。肿瘤细胞DLL3表达阳性不是本试验纳入标准。研究终点：主要研究终点使用盲法独立中心（BICR）评估的ORR。次要研究终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。从2021年12月至2023年5月，研究共纳入222例既往接受过多线治疗的ES-SCLC患者。第1部分176例患者按1:1随机分配至接受10mg和100mg的tarlatamab治疗，根据预设期中分析的结果，第2部分（剂量扩展；12例患者被纳入试验）和第3部分（缩短住院监测时间；34例患者被纳入试验）选择了10 mg剂量。两个剂量组的特显特征相似，不过100mg组患者发生脑转移的比例高于10mg组。进行抗肿瘤活性评估的人群包括第1部分随机分组的176例患者和第2部分的12例患者（10mg组100例，100mg组88例）。数据截止2023年6月27日，10mg组和100mg组的中位随访时间分别为10.6个月(95% CI：9.2-11.3)和10.3个月(95%CI：9.2-11.5)。1）ORR/DoR：10mg组和100mg组ORR分别为40% (97.5% CI：29-52)和32% (97.5% CI：21- 44)，共68例患者达到客观缓解，其中40例(59%)患者的DOR至少为6个月，20例(29%)患者的DOR至少为9个月。数据截止时，10mg组和100mg组分别有22例(55%)和16例(57%)患者仍处于缓解期。2）PFS：10mg组和100mg组的中位PFS分别为4.9个月 vs 3.9个月，6个月PFS率为40% vs 34%，9个月PFS率为28% vs 27%。3）OS：10mg组和100mg组的6个月OS率分别为73% vs 71%，9个月OS率分别为68% vs 66%。最后一次随访时，10 mg组的患者OS率为57%，100mg组的患者OS率为51%，总体OS数据尚未成熟。4）DLL3表达的情况：在有可评估肿瘤组织样本的157例 (84%)患者中(10mg组83例，100mg组74例)，151例(96%)患者样本的DLL3检测结果阳性。肿瘤样本DLL3表达阳性患者、DLL3表达阴性患者以及无可评估样本的患者均达到客观缓解。1）安全性在全部三个部分中进行评估，治疗期间最常见的不良事件是细胞因子释放综合征(10mg/100mg组发生率分别为51%vs61%)、食欲下降(29%vs44%)、发热(35%vs33%)、便秘(27%vs25%)和贫血(26%vs25%)。两组发生≥3级不良事件分别有59% vs 64%，≥3级治疗相关不良事件有26%vs 33%。两组因不良事件药物中断或减少剂量分别有13%vs 29%，因治疗相关不良事件停药分别有3%vs 3%。2）10mg组和100mg组的细胞因子释放综合征发生率分别为51%(68/133) vs 61%(53/87)，多为1级(30%vs32%)或2级(20%vs23%)，细胞因子释放综合征患者最常见的症状是发热、低血压和缺氧。100mg组较10mg组更易发生剂量中断和/或剂量减少，几乎所有 (98%)患者的病情均缓解。3）10mg组和100mg组发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和相关神经系统事件的患者分别有11例(8%)和24例(28%)；两组≥3级ICANS分别为0 vs 4例(5%)。与ICANS相关的最常见症状和体征包括意识错乱、注意力不集中、震颤，以及运动症状、乏力或两者均有。1. DeLLphi-301试验结果表明，tarlatamab对既往接受过大量治疗的小细胞肺癌患者具有持久抗肿瘤活性。10mg剂量具有更优的抗肿瘤活性，客观缓解率高达40%（远超过15%的历史对照基准），约1/4患者无进展生存期超9个月，中位总生存期高达14.3个月。2. 小细胞肺癌是一种以免疫抑制微环境为特征的肿瘤类型，尽管PDL1抑制剂是广泛期小细胞肺癌标准化学免疫疗法，但I类MHC下调是常见的免疫逃逸机制。tarlatamab通过结合DLL3和CD3的方式使T细胞接近小细胞肺癌细胞，而不依赖于I类MHC抗原呈递，最终杀伤肿瘤细胞，可能为小细胞肺癌治疗带来新的突破。3. 需要注意tarlatamab特有的细胞因子释放综合征以及ICANS和相关神经系统事件风险。4. 2期DeLLphi-301试验的结果是令人鼓舞的，但本试验的一个局限性是未设标准治疗对照组。目前，对比tarlatamab（每2周10 mg）与标准治疗的3期DeLLphi-304试验（NCT05740566）正在进行中。Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Oct 20. doi: 10.1056/NEJMoa2307980.免责申明：本文中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为医生、患者或者任何主体决策内容，“e药安全”不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
