近日，科望医药与安斯泰来（“Astellas”）共同宣布，双方就全新的双抗巨噬细胞衔接器 (BiME®)平台及候选药物ES019和另一分子项目达成合作开发及授权许可协议，将合作完成两个项目的开发。此外，科望还可授予安斯泰来额外两款产品的合作开发权益，如果安斯泰来行使权益，科望将授予其进一步研究、开发、生产及商业化相关产品的独家权益。

根据协议条款，科望将从安斯泰来获得3700万美元的首付款和行权费；此外，科望还将获得安斯泰来支付的额外的研发经费以推进项目开发。在安斯泰来行使所有权益之后，科望将有资格获得总额超过17亿美元的潜在开发、注册及商业化里程碑付款，以及许可产品全球净销售额的个位数至两位数百分比的特许权使用费。

关于ES019

ES019是公司通过BiME®开发出PD-L1/SIRPα双特异性抗体，能够重新激活巨噬细胞和T细胞来杀伤肿瘤细胞，目前处于临床前的研究阶段。它的作用机制包括：（1）促进肿瘤细胞与巨噬细胞的衔接与杀伤；（2）阻断巨噬细胞上SIRPα的“不吞噬”信号；（3）激活巨噬细胞上Fc受体介导的“促吞噬”信号；（3）诱导巨噬细胞对肿瘤细胞特异性吞噬作用；（4）激活的巨噬细胞进一步递呈肿瘤抗原以促进T细胞活化, ES019还有效阻断免疫检查点PD1/PD-L1的抑制信号，以激活T细胞杀伤肿瘤。

研究显示：在动物模型中，相较于SIRPa和PD-L1单抗组合疗法，ES019展现出更好的体内抗肿瘤效果，在激活T细胞的同时不诱导T细胞的吞噬作用；此外，在小鼠模型中展现出良好的药代动力学特性。

关于PD-(L)1/SIRPα双抗

以PD-1为代表的免疫检查点疗法，被认为是肿瘤免疫1.0时代。然而经过多年发展，PD-(L)1虽然获批的适应症越来越多，但应答率低、对冷肿瘤无效的问题却始终没有突破；另一方面，PD-(L)1之后肿瘤免疫疗法在其它靶点上临床上一直没有大的突破，尚未展现单药疗效，要联用才有效果。

为了突破肿瘤1.0时代的局限性，国内外许多创新药企纷纷开始探索新一代肿瘤免疫疗法，重点关注肿瘤微环境调控、天然免疫细胞，开发双特异性抗体。PD-(L)1主要表达在肿瘤细胞及树突状细胞（DCs）等髓系细胞，而SIRPα是一种髓系抑制性受体，主要表达在主要表达在巨噬细胞、DCs、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）等髓系细胞上，通过与其在肿瘤和正常组织上表达的配体CD47衔接来抑制吞噬作用。

上述双抗一方面通过SIRPα抗体阻断SIRPα和CD47结合，消除其抑制效应，且不产生血液毒性，另一方面通过PD-(L)1抗体阻断PD-L1抑制信号，激活T细胞对肿瘤的特异性杀伤效应；同时激活天然免疫和适应性免疫反应，可通过增强DC抗原递呈功能、增强巨噬细胞在肿瘤微环境中的吞噬和产生炎症的特性以及使MDSCs分化为效应状态来改善T细胞活性，进而增强机体的抗肿瘤免疫。

据不完全统计，目前在研的PD-(L)1/SIRPα双抗数量不多；除ES019外，启愈生物生物开发的Q-1801处于申报临床的阶段。

科望医药是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于开发变革性的肿瘤免疫治疗药物，旨在造福全世界的癌症患者。公司的创新聚焦在肿瘤微环境的研究，探索和验证更有效的杀伤肿瘤的机制。

BiME® 作为一种新型的技术，有望通过激活巨噬细胞，以及对TAMs重新编程而改变肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制状态，进而为对现有肿瘤免疫疗法不应答的癌症患者提供新的治疗选择。

基于自主开发的专利平台，科望医药已建立起全球创新的肿瘤免疫治疗产品管线，凭借自身卓越的研发能力和与国际生物医药企业的创新合作，科望医药持续努力将具有突破性价值的创新候选药物推进到临床。目前已有6款候选药物已进入临床研究阶段。

重点药物介绍

ES104：是一款靶向VEGF和DLL4的双抗药物，可同时阻断在血管生成和肿瘤血管化中起重要作用的VEGF和DLL4信号通路。VEGF还在肿瘤免疫微环境中创造免疫抑制作用中发挥重要作用。该药物最早由TRIGR Therapeutics开发，科望医药花费超1.1亿美元将其引进国内。
临床前和早期临床数据表明，同时阻断这两个通路在多种实体瘤中均显示了较强的抗肿瘤活性，包括结直肠癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。ES104作为单药治疗在经过多线治疗且对现有批准的VEGF疗法耐药的肿瘤患者中观察到了持续的部分缓解。
ES102：是一款具有同类最佳潜力的OX40激动剂抗体，配体OX40L以三聚体的形式和3个分子的OX40蛋白结合形成配体受体六聚体复合物，从而激活下游NF-κB, PI3K以及AKT等信号通路。这些下游信号的持续激活可以导致细胞因子的产生，延长T细胞的存活时间，抑制调节性T细胞的分化和活性，增加记忆T细胞的产生，促进效应T细胞的杀伤能力。ES102在临床前动物肿瘤模型中显示出best-in-class级的单药及联合用药药效。该药物由科望医药从Inhibrx公司引进。
ES101：是一款靶向PD-L1及4-1BB的四价双特异性抗体，具有PD-L1结合依赖性激活4-1BB的独特作用机制。体外功能实验和小鼠体内肿瘤模型的研究数据证明，ES101的活性远优于目前市场上的PD-1抗体或PD-L1抗体。目前，ES101已在中美两地进入I期临床试验阶段。该药物由科望医药从Inhibrx公司引进。
ES014：是全球首创的CD39xTGF-β双特异性抗体，其抗CD39活性进一步通过减少抑制性腺苷来逆转TME的免疫抑制，同时保持高水平的具有免疫刺激性的细胞外ATP。该药物显示出免疫抑制去除和免疫功能激活的强力协同作用，其功能在对PD-1抗体无应答的体内动物肿瘤模型中得到了验证。ES014治疗明显有效地抑制肿瘤在动物体内的生长。
ES009：是一种具有“同类最佳”创新潜力的LILRB2单克隆抗体，可通过对抑制性髓系细胞进行重编程，建立有利于肿瘤免疫的肿瘤微环境（TME）。在临床前研究中，ES009表现出强效配体阻断作用，能有效地将肿瘤相关巨噬细胞从促肿瘤M2表型重新转化为抗肿瘤M1表型，促进炎性细胞因子从巨噬细胞中释放，并刺激T细胞增殖和激活。
ES002：是一种具有同类最佳潜力的CD39单克隆抗体，其双重机制在于通过维持免疫刺激性细胞外ATP处于高水平的同时减少抑制性腺苷生成，从而逆转免疫抑制。阻断CD39有望对抑制Treg功能产生显著的效果，增强效应性T细胞的杀伤功能。临床前研究中，ES002展现出显著的单药抗肿瘤活性、良好的耐受性、靶点酶活性抑制效果以及极佳的亲和力。
ES004：是科望医药开发的一种具有“同类最佳”潜质的SIRPα阻断性抗体，与多种人SIRPα变体均有高结合亲和力。临床前研究发现ES004拥有独特的抗原结合表位，可有效阻断CD47-SIRPα相互作用以及CD47介导的SIRPα胞内段对SHP-1磷酸酶的募集。通过阻断CD47介导的“抗吞噬”信号，ES004可以大大增强巨噬细胞对肿瘤细胞或经抗体调理的肿瘤细胞的吞噬作用。ES004和肿瘤相关抗原抗体联合使用在小鼠肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长。ES004在非人类灵长类动物中显示出良好的药代动力学特征和安全耐受性。

关于安斯泰来在双抗领域的布局

据不完全统计，目前安斯泰来在双抗领域布局6款药物，其中仅贝林妥欧单抗一款产品获批。

超17亿美元！科望医药与安斯泰来达成多项研发及授权合作，BiME技术获认可