研究者·瞭望丨血脂水平变化在乙肝肝硬化失代偿期患者中的临床意义

剑南山水，千门入画。2023年12月22-24日，由中华医学会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合主办的“第二十一次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2023年中华医学会肝病学分会年会、中华医学会感染病学分会年会”在天府之国成都隆重召开。本次会议是我国病毒性肝炎及肝病、以及感染性疾病领域国内水平最高的学术盛会，大会邀请国内外著名学者就目前病毒性肝炎和肝病学以及感染病学研究的最新进展及热点问题进行学术报告，并开展专题研讨，全方位展现学科领域的最新成就和发展趋势。与此同时，大会论文报告环节中涌现出新一代青年学者的优秀学术成果，他们孜孜以求、锐意进取的学术探索精神激励着吾辈不断向更高的目标攀登。为此，本刊特开辟“研究者·瞭望”专题，集中为广大同道呈现肝病领域新一代青年学者的风采！

我国作为肝炎大国，饱受着乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）导致的肝炎、肝硬化及肝癌的侵害[1-3]。据2022年世界卫生组织最新数据及多项研究结果显示[4-7]，每年约100万人死于HBV导致的肝炎、肝硬化和肝细胞癌及其并发症，而我国因HBV导致死亡人数占全球乙肝死亡人数的30%以上。其中，乙肝肝硬化的是HBV持续感染所引起肝脏慢性炎症导致肝脏细胞外基质弥漫性过度沉积与异常分布、假小叶结构形成的结果，临床上主要表现为肝脏功能损害和门静脉高压[8]。根据肝硬化患者是否发生并发症（如：腹水、肝性脑病、自发性腹膜炎、胃底食管静脉曲张破裂出血等），可分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化[9, 10]。与未发生肝硬化的肝病人群相比，代偿期肝硬化患者的死亡风险增加约5倍，而失代偿期肝硬化患者的死亡风险增加约10倍[9, 11]。同时，随着抗病毒药物的出现及研发，极大的改善了乙肝肝硬化患者的生存质量，降低其死亡风险[7, 12-15]。因此，在临床实践中，我们发现部分失代偿期肝硬化患者在针对病因学治疗后肝功能可好转并逐渐稳定，门脉高压减轻及其并发症减少，达到病情稳定或者逆转成为“再代偿”（recompensation）[16, 17]。肝脏在血脂代谢过程中发挥关键作用，失代偿期肝硬化临床转归的预测指标变化临床意义及其发生机制仍未进一步阐明[14, 16-18]，越来越多基础及临床研究正在积极探索中。本课题组分析发现血脂指标在乙肝肝硬化失代偿及再代偿中的具有重要临床价值。

肝脏是脂类代谢的重要调节器官，它参与包括脂蛋白在内的脂代谢产物的产生和再加工，这些代谢物在血浆中的循环水平取决于肝细胞的合成、运输及代谢功能[19]。临床上血脂包括胆固醇和甘油三酯，血浆中胆固醇主要来自肝脏合成，另外约有15%~20%来源于饮食；血浆中甘油三酯来源于饮食和肝脏合成[20]。血脂不溶于水，必须与特殊蛋白质即载脂蛋白结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至各个器官和组织进行代谢。根据脂蛋白的功能、密度、相对脂质含量和他们的载脂蛋白，脂蛋白可分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL-C)、中间密度脂蛋白 (IDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 、脂蛋白（a）[LP(a)][20, 21]。其中，VLDL-C、HDL-C主要在肝脏合成。Ress等人研究发现[22]，疾病因素可通过影响肝功能来干扰脂质代谢；HBV感染会影响肝脏脂质代谢[23]，轻至重度的肝功能损害，可能会直接或间接影响血浆中的脂质水平。Cao等人[19]研究发现，肝硬化患者血清 TC、LDL-C、HDL-L 水平往往与疾病严重程度的增加而逐渐降低。因此，血脂指标的变化在乙肝肝硬化失代偿期及再代偿中具有重要的研究价值。

随着血脂指标在失代偿期肝硬化患者临床转归中的研究不断深入，血脂指标在失代偿期肝硬化患者临床转归中的潜在研究价值得到进一步突显。研究发现[24, 25]，乙肝肝硬化及肝衰竭患者会出现血脂水平异常，常表现为低胆固醇血脂，以HDL-C降低为主，且血脂水平与疾病的严重程度相关。Cheng等人[26]研究发现， HDL-C 是乙肝肝硬化急性胃肠道出血患者6周死亡的独立预测因子，表现为基线HDL-C水平越高，发生死亡的风险越低。He等人[27]的一项回顾性研究发现，HDL-C水平与失代偿期乙肝肝硬化患者的30天死亡率显著相关，可用作风险评估和治疗方案选择的简要临床评估指标。Zhang等人[28]研究发现，HDL-C 水平可作为 HBV-ACLF 预后的潜在预测指标，其较低的HDL-C水平往往提示不良预后。Cui等人[29]的一项纳入238名失代偿期肝硬化患者的研究发现，HDL-C是失代偿期肝硬化患者180天死亡的独立影响因素，基线HDL-C水平越低于0.4 mmol/L，其180 天死亡风险就越高。

因此，结合本中心失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的临床诊治实践，对血脂指标在失代偿期乙型肝炎肝硬化患者临床转归中的研究价值展开分析。

本课题纳入2015年1月1日至2020年12月31日在西部战区总医院消化内科住院治疗的首发诊断的失代偿乙型肝炎肝硬化患者共292例。分析失代偿期肝硬化患者血脂水平与炎症指标、肝功能指标、凝血指标及肝脏储备功能评分（CTP评分及分级、MELD评分）相关性。根据Child-Pugh评分进行CTP分级，将失代偿期乙型肝炎肝硬化患者分为肝功能A级22例，B级121例，C级149例。我们发现失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的血脂与CTP评分及MELD评分呈负相关性，随着肝脏功能的进一步恶化，血脂水平呈下降趋势（图1，图2）。

基于前面失代偿乙型肝炎肝硬化患者血脂水平与肝脏储备功能相关性分析结果，我们进一步系统阐述血脂对失代偿期肝硬化疾病进展的研究价值。在前期临床资料基础上，根据患者入院时是否发生ACLF，分为未发生ACLF（n=189）和ACLF组（n=103）。研究发现，HDL-C、肝性脑病、单核细胞计数、MELD评分是失代偿期乙型肝炎肝硬化患者进展为ACLF密切相关，需积极关注上述指标变化，且HDL-C对失代偿期乙型肝炎肝硬化进展为ACLF具有一定的预测价值（图3，表1）。

本课题组继续分析了血脂相关指标在失代偿期乙型肝炎肝硬化患者短期生存中的预测价值。既往研究认为[30]，炎症反应与乙型肝炎肝硬化病程的发展相关，与乙型肝炎肝硬化患者不良预后有关。前期我们发现[31]，单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）可作为评估HBV-ACLF 患者炎症反应程度及预后的潜在临床指标，MLR越高提示更高死亡率。而单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（monocyte count to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR）作为一项新型炎症标志物，已有较多学者通过研究发现MHR和心血管疾病、肺栓塞、糖尿病等疾病预后密切相关[32]。在肝病学领域，我国多位学者研究发现[33, 34]，较高的MHR预示非酒精性脂肪性肝病的发生风险增加有关。然而，目前MHR与失代偿期乙型肝炎肝硬化短期生存的关系却缺乏研究报道。针对此，该部分对292例患者展开随访，排除2年随访期间诊断恶性肿瘤患者5例（1.7%），最后纳入分析患者287例。根据出院后1年时间生存与死亡情况，分为生存组（n=232）与死亡组（n=55）。我们的数据分析发现，287例失代偿乙型肝炎肝硬化患者出院后1个月、3个月、6个月、1年、2年生存率分别为90.9%、83.3%、81.5%、80.8%、78.7%，MHR是失代偿期肝硬化1年生存的独立影响因素，且MHR作为一种血脂衍生的炎症指标，与炎症反应、肝功能损害程度呈正相关，意味着MHR越高，提示肝脏更高炎症水平和肝功能损害，且MHR对失代偿期肝硬化2年短期生存具有较好的预测效能（表2，图4）。

在这一部分本课题组进一步探讨了血脂在失代偿期肝硬化患者经抗病毒治疗后实现再代偿中的预测价值。本部分将根据欧洲BAVENO协作组制定的BAVENO VII门静脉高压共识[35]关于“再代偿”的定义，参照我国贾继东和谢雯教授团队[36]对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者再代偿定义所要求的肝功能稳定改善的实验室检测标准，对这287例患者出院后2年时间是否实现再代偿进行分析。根据出院2年随访时间内是否实现再代偿，分为再代偿组（n=137）与未再代偿组（n=150）。我们发现，经2年积极抗病毒治疗后约47.7%（137/287）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者实现再代偿，基线血清Cr、TBIL、HDL-C、CTP评分及MELD评分与失代偿期肝硬化再代偿实现密切相关，需积极关注上述指标变化，且HDL-C可作为预测失代偿期肝硬化实现再代偿的有效预测指标，基线HDL-C越高就更容易实现再代偿。我们将扩大样本量以及延长随访时间以进一步验证其对失代偿期乙型肝炎肝硬化实现再代偿的预测价值（图5，表3）。

本课题组临床研究分析发现，血脂在失代偿期乙型肝炎肝硬化临床转归（疾病进展、短期生存及再代偿）中均表现出较好的预测价值。因此，在临床诊疗过程中，应积极关注失代偿期乙型肝炎肝硬化患者血脂水平，以更加全面地评估失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能损害情况，更为准确地预测其临床转归趋势，这有利于临床工作中采取积极有效的临床诊疗措施，对提高患者生存率及改善患者生活质量具有积极的临床意义。

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医学博士、博士后、教授，西部战区总医院消化内科主任，全军肝病诊治中心主任，首批联勤保障部队重点学科带头人，四川省学术技术带头人后备人选，四川省医学会消化病专委会候任主任委员，四川省医学会肝病专委会副主任委员，四川省医创会消化及消化内镜分会副会长。担任Bio Research Inter、AMJ、《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》、《世界华人消化杂志》、《四川医学》等杂志审稿专家及编委。负责国家自然科学基金、国家博士后基金等项目多项，四川省医学会进步二等奖、四川省科技进步三等奖、军队科技进步和医疗成果三等奖各1项；发表核心期刊以上学术论文多篇，主编专著2部，参编专著7部。

刘林，硕士，西部战区总医院医师

声明：研究尚未正式发表