2024年1月5日,中国科学院微生物研究所,中国疾病预防控制中心,北京大学等多单位合作,高福、王奇慧、谭文杰及王寒作为通讯作者在Nature Immunology在线发表题为“Rational design of a ‘two-in-one’ immunogen DAM drives potent immune response against monkeypox virus”的研究论文,该研究用结构导向的多抗原融合策略设计了一种“二合一”免疫原,该免疫原基于单链二聚体MPXV细胞外包膜病毒抗原A35与细胞内成熟病毒抗原M1(称为DAM)二价融合。该研究为开发针对MPXV和其他正痘病毒的替代疫苗提供了创新的见解和候选免疫原。
自2022年5月英国确诊首例猴痘(mpox)以来,全球范围内的猴痘疫情已造成9.1万多人感染。Mpox是一种由正痘病毒MPXV引起的病毒性人畜共患疾病,属于痘病毒科,其他三种正痘病毒对人类也有致病性:天花病毒(VARV)、牛痘病毒(CPXV)和痘苗病毒(VACV)。痘病毒可以产生两种抗原组成不同的传染性病毒粒子,即细胞内成熟病毒粒子(IMV)和细胞外包膜病毒粒子(EEV),介导宿主之间和宿主内部的传播。猴痘病毒A35R蛋白与痘苗病毒中的A33R同源。有研究表明,痘苗病毒中的A33R在病毒粒子在细胞间的传播中起着至关重要的作用,是疫苗开发的重要靶点。有研究表明A35R是猴痘病毒血清学检测的潜在靶点。
A35在EEV表面形成二聚体,因此作者构建了单链二聚体形式,即A35scDimer,发现A35scDimer的单链二聚体设计有效地消除了A35Ecto的天然异质性,同时保持了其免疫原性(图1)。
图1 单链二聚体设计保持了MPXV A35的免疫原性
为了产生一种既能保护EEV又能保护IMV的嵌合免疫原,研究者将IMV抗原M1与A35scDimer二聚体结合,该免疫原称为DAM,为一个连续的多肽链,其中一个M1插入在A35scDimer的两个A35结构域之间,另一个M1插入在C端,以保持M1二聚体的有效形态(图2)。
图2 嵌合免疫原DAM具有完全的抗原性和暴露两种成分的表位
DAM引起的抗体反应可以交叉识别其他致病性痘病毒,但对MPXV抗原最有效。在小鼠体内,与M1和A35联合免疫相比,DAM在特异性抗体反应和对VACV攻击的保护方面优于M1和A35(图3)。
图3 DAM是一种能引起交叉反应抗体的优势免疫原
北京大学未来技术学王寒副研究员为论文的第一作者和通信作者,中国科学院微生物研究所高福研究员、王奇慧研究员以及中国疾控中心病毒病研究所谭文杰研究员为论文的共同通信作者,北京航空航天大学的尹朋副教授、中国科学院微生物研究所副研究员李世华、博士研究生郑婷婷和辽宁大学硕士研究生覃兰菊为论文的共同第一作者。中科院微生物所方敏研究员、北京大学席建忠教授、中国生物杨晓明博士和段凯博士等对该研究给予了大力支持。本项目得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划以及北京大学学科建设项目的经费支持。