《自然》旗下重磅综述：IgA肾病改良KDIGO治疗流程出炉！这种新药早用早获益

医脉通肾内频道

2024-01-08 18:43发布于北京医脉通肾内频道官方账号


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编者按

近期，在《自然综述-疾病导论》（Nature Reviews Disease Primers，2022年影响因子高达81.5）上，刊发了关于IgA肾病的重磅综述，基于最新证据全面盘点了该病流行病学、发病机制、诊断、治疗以及展望[1]。其中在治疗策略方面尤为引人注目，该导论性综述引领学术之先，在2021版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南基础上，对IgA肾病治疗流程进行改良，纳入并高度肯定肠道黏膜B细胞免疫调节剂——布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®，Nefecon）的治疗地位。


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一

改良KDIGO治疗流程：布地奈德肠溶胶囊适用于有进展风险的IgA肾病患者，无论肾功能如何




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新治疗流程解析：在优化支持治疗基础上，布地奈德肠溶胶囊作为优选联合方案，地位高于系统激素治疗



IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病，也是导致40岁以下人群肾衰竭的主要原因，疾病负担沉重。IgA肾病发病机制复杂，通常预后不良，而传统治疗手段有限，存在巨大未被满足的治疗需求。继2021年KDIGO指南更新之后，近两年来IgA肾病治疗取得重大突破，肠道黏膜B细胞免疫调节剂布地奈德肠溶胶囊、SGLT2i、双重内皮素受体拮抗剂等新型药物的涌现为进一步改善预后提供了更多可能性，治疗格局也将随之改变。基于这些新的治疗进展，该综述提出了改良KDIGO治疗流程（图1）[1]。

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图1. IgA肾病的改良KDIGO治疗流程

总体来看，改良KDIGO治疗流程可分为两步走：第一步，基线时建议所有IgA肾病患者接受优化支持治疗，包括严格控制血压、限盐摄入、ACEi/ARB、生活方式改变等传统支持治疗，并纳入SGLT2i和双重内皮素受体拮抗剂等新型治疗药物。

第二步，建议在约90天后进行再次评估，对于蛋白尿<0.75 g/d的患者建议继续支持治疗，而对于蛋白尿>0.75 g/d的患者（慢性肾脏病进展高风险）建议在优化支持治疗基础上考虑联合其他治疗措施。无论患者估算肾小球滤过率（eGFR）情况如何，布地奈德肠溶胶囊都是优选联合治疗方案。

  • 当eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2）时：继续优化支持治疗，考虑联合布地奈德肠溶胶囊，慎重评估系统性糖皮质激素的应用。

  • 当eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）时：继续优化支持治疗，考虑联合布地奈德肠溶胶囊，不建议免疫抑制治疗，除非发生急进性肾小球肾炎。


从改良KDIGO治疗流程中，可以看出布地奈德肠溶胶囊的重要地位，对其使用推荐优先于系统激素治疗。新流程明确指出：考虑到布地奈德肠溶胶囊不良反应远低于系统激素治疗，即使目前临床获益证据源自eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2）人群，但对于eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）的IgA肾病患者仍推荐使用该药[1]。

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推荐背后的机制&循证支撑：布地奈德肠溶胶囊实现对因治疗，有效延缓肾脏不良结局



改良KDIGO治疗流程之所以纳入并高度认可布地奈德肠溶胶囊的治疗地位，是基于其独特作用机制以及充分循证医学证据。这篇重磅综述分析了IgA肾病的发病机制，重点强调“多重打击”学说，并提出了相对应的干预策略（图2）[1]。简言之，位于回肠包括派尔集合淋巴结部位的黏膜B细胞，负责诱导产生半乳糖缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）；机体产生识别Gd-lgA1的lgG或lgA自身免疫抗体，与Gd-lgA1形成循环免疫复合物，免疫复合物最终沉积在肾脏，诱发免疫反应，引起肾小球损伤。可见，肠道黏膜免疫异常是IgA肾病的主要发病机制之一，这也解释了为何IgA肾病的早期治疗以抑制免疫异常为主，而靶向肠道黏膜B细胞的药物可被视做IgA肾病上游治疗药物。

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图2. IgA肾病的多重打击学说及其治疗靶点

布地奈德肠溶胶囊正是作用于IgA肾病发病的上游阶段，其通过迟释和缓释双重创新制剂工艺，精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，调节肠道黏膜B细胞活性，从而实现对因治疗。该药的作用已获得临床研究的证实，2023年9月发表于《柳叶刀》的Ⅲ期试验（NeflgArd研究）2年完整结果表明，布地奈德肠溶胶囊显著改善IgA肾病患者肾功能，延缓eGFR下降，降低蛋白尿，减少血尿，且安全性良好[2]。2023 美国肾脏病学会（ASN）年会最新数据显示，基于NefIgArd研究2年eGFR总斜率，通过建模分析预测在真实世界中，布地奈德肠溶胶囊治疗显著延迟IgA肾病患者进展至肾衰竭的时间达12.8年[3]。




二

早用早获益：亚洲人群IgA肾病进展更快，布地奈德肠溶胶囊澳门慈善援助正当时




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中国IgA肾病人群应尽早使用布地奈德肠溶胶囊



IgA肾病预后不佳，患者在其预期寿命内均有进展至终末期肾病（ESRD）的风险，需要及早治疗，控制疾病进展风险，避免进入透析或肾移植。与白种人相比，亚洲人群IgA肾病患病率更高，临床病理表现更严重，进展速度更快[4,5]，提示应更进行更积极的治疗干预。

布地奈德肠溶胶囊可针对IgA肾病发病源头起效，有效控制Gd-IgA1，在使用3个月内即可看到Gd-IgA1下降，延缓疾病进展，尽早使用对于疾病控制更好。NefIgArd研究中国亚组分析显示，中国IgA肾病患者从布地奈德肠溶胶囊治疗中获益更大，在整个2年研究期显著延缓肾功能恶化达66%，持久降低蛋白尿，提高无镜下血尿的患者比例[6]。这些证据均支持中国IgA肾病人群应尽早使用布地奈德肠溶胶囊，从而尽早获益。近期国际顶级期刊《自然》子刊《自然综述-疾病导论》（IF=81.5）发布KDIGO指南优化后的治疗策略，推荐“布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®）”优先于激素类药物来治疗IgA肾病，进一步为该药早用获益提供了重磅支持[1]。

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“保肾赋康援助项目（二期）”在中国澳门等你来！



目前，布地奈德肠溶胶囊已被美国FDA、欧洲EMA、中国NMPA三大权威药监机构批准用于治疗具有进展风险的IgA肾病患者。该药于2023年11月21日在中国大陆附条件获批上市，预计在2024年4月之后才能真正进入临床，然而IgA肾病疾病进展不可控，时间不等人，为帮助患者解决无法持续用药以及更多患者急需用药的现状，中国初级卫生保健基金会发起了“保肾赋康援助项目（二期）”，旨在为中国大陆地区公民在中国澳门自行使用布地奈德肠溶胶囊的患者提供资金援助！该项目落地澳门镜湖医院，中国澳门与瑞金医院有着长期学术交流关系，拥有使用布地奈德肠溶胶囊的临床经验。

此次相关的援助对象为中国大陆地区经临床诊断适用于布地奈德肠溶胶囊治疗的IgA肾病患者，项目开展时间为2023年12月至2024年3月，项目援助资金发放完毕，项目将自动终止。该项目由云顶新耀医药科技有限公司捐赠。援助方案为：符合项目援助条件的IgA肾病患者，自用1盒布地奈德肠溶胶囊，可获得30000元公益援助金（含交通、就医等）。基金会的援助政策可为患者就医用药提供最切实的帮助。

关于备受关注的药品价格问题，目前布地奈德肠溶胶囊在中国大陆上市的价格尚未公布，估计将与博鳌医疗先行区和中国澳门的价格基本持平。该药用药全周期9个月，维持疗效至少24个月，按每月1盒18600元计算，共计18600*9=16.7万元，2年内平均每月用药成本为16.7万/24=7000元。而治疗可能带来巨大的长期经济效益，按可延缓12.8年进展至透析或肾移植的疗效计算，透析治疗费用约10万/年，肾移植一次性手术费60万+后续免疫抑制剂使用8万/年，IgA肾病患者早期应用布地奈德肠溶胶囊将可节省约100万~120万。

因此，适用该药的IgA肾病患者若有条件请一定抓住中国澳门的慈善援助机会，既可早治疗早获益，同时还可大大减少总体治疗成本，改善预后与节省开支一举两得！





参考文献

2.Lafayette R, et al. Lancet. 2023;402 (10405): 859-870.
3.Jonathan B, et al. Modeling Based on NefIgArd Two-Year eGFR Total Slope Predicts Long-Term Clinical Benefit of Nefecon in a Real-World IgA Nephropathy (IgAN) Population. Presented at ASN 2023, SA-PO886.
4.Sim JJ et al. Am J Kidney Dis. 2016; 68:533-544.
5.Pitcher D, et al. Clin J Am Soc Nephrol.2023 Jun 1;18(6):727-738.
6.2023 ASN. Oral presentation.
7.KDIGO Glomerular Diseases Work Group. Kidney Int. 2021;100(4S):S1-S276.