基因和环境因素互作是抑郁症发生的重要机制。不同的近交品系小鼠在情绪、应激反应和药物敏感性方面表现出显著差异，这为研究基因环境互作机制提供了很好的动物模型。应激(环境)是抑郁症发生的重要风险因素，不同品系小鼠在经历应激后表型存在差异：C57BL/6J (B6) 小鼠表现应激抵抗性，BALB/c (BALB) 和DBA/2 (DBA)品系表现出敏感性。2024年1月15日，日本京都大学Shusaku Uchida研究团队在Neuron杂志上发表文章揭示了前额叶皮层投射到前部丘脑室旁核环路调控应激诱发的社交障碍和快感缺失，这可能是该环路KDM5介导的Shisa2转录抑制引起的。不同品系小鼠（基因因素）在应激(环境因素)后
存在显著的表型差异
B6、BABL和DBA品系小鼠分别在经历中度阈下慢性挫败社交应激(简称smSDS)后检测社交行为和糖水偏好行为，结果发现BABL和DBA品系小鼠在经历smSDS后社交接触区域停留时间显著减少，在社交角落区域停留时间增加，糖水消耗减少，但在B6小鼠中并没有出现上述行为表型。进一步通过Z score 统计方法将社交行为和糖水偏好行为的数据进行分析，发现在社交行为中76.8%的B6小鼠表现为应激抵抗性，BABL和DBA品系小鼠这一比例则分别为28.2%和21.3%；在糖水偏好行为中82.6%的B6小鼠表现为应激抵抗性，BABL和DBA品系小鼠这一比例则分别为48.7%和44%。进一步根据在社交行为和糖水偏好行为中的表型，细分为抵抗表型（社交行为和糖水偏好行为中均表现为应激抵抗性）、社交逃避表型（仅社交行为中表现为应激抵抗性）、快感缺失表型（仅糖水偏好行为中表现为应激抵抗性）以及敏感表型（社交行为和糖水偏好行为中均表现为应激敏感性）。其中B6小鼠敏感表型比例为8.7%，BABL小鼠这一比例为34.6%，而DBA品系比例最高，达到41.3%，表明不同品系小鼠（基因因素）在应激(环境因素)后存在显著的行为表型差异。图1：不同品系小鼠（基因因素）在应激(环境因素)后存在显著的表型差异
考虑到DBA品系对应激最为敏感，因此后续实验选用该品系小鼠。前额叶皮层（mPFC,可分为IL和PL）、伏隔核壳区(Acbsh)、前部丘脑室旁核（aPVT）、外侧缰核(LHb)、腹侧海马CA1区（vCA1）、基底外侧杏仁核（BLA）、下丘脑室旁核（PVT）等脑区是参与应激反应的关键核团。免疫荧光实验发现IL脑区神经元活性在上述应激所致的社交逃避、快感缺失和敏感表型中均下降，敏感表型小鼠中Acbsh、aPVT、BLA神经元活性降低。病毒示踪实验实验发现mPFC脑区神经元可投射到Acbsh、aPVT、BLA，并且这种投射几乎不重叠。
慢性激活mPFC-BLA可增加社交逃避表型小鼠的社交时间，但不影响快感缺失表型的糖水消耗，激活mPFC-Acbsh可促进快感缺失表型的糖水消耗，但不影响社交逃避表型小鼠的社交时间，激活mPFC- aPVT既不影响社交逃避表型小鼠的社交时间，也不影响快感缺失表型的糖水消耗，但显著改善敏感表型的社交障碍和糖水消耗障碍，表明不同的mPFC投射环路调控应激的不同行为。为进一步探究敏感表型中投射到aPVT的mPFC脑区的神经元分子特征，研究人员进行单细胞测序，发现这类神经元群差异性表达基因为1089个，组蛋白去甲基化酶5(KDM5)是这些富集表达基因的关键上游表观调控因子。原位杂交实验发现KDM5主要表达在mPFC脑区兴奋性神经元。在过表达兴奋性神经元KDM5后可显著增加B6小鼠的应激敏感性，具体表现为:抵抗性比例下降为10.4%，敏感表型比例上升为48.3%。通过病毒载体工具特异性敲降mPFC脑区兴奋性神经元KDM5C，可改善smSDS诱发的社交逃避和糖水偏好缺失，增强应激抵抗性。在特异性敲低mPFC-aPVT环路上的KDM5C也发挥类似的改善作用。经历smSDS应激的DBA小鼠连续五天接受KDM5C抑制剂后改善社交障碍和快感缺失，也能降低敏感表型的比例。
为进一步确定应激过程中KDM5C靶向的基因，研究人员对敏感表型小鼠接受KDM5C抑制剂处理的mPFC脑区神经元和mPFC-aPVT投射神经元进行单细胞测序，发现它们差异性表达基因中存在重叠的基因是Shisa2。特异性敲低mPFC-aPVT投射神经元Shisa2后小鼠在社交行为实验中角落区域停留时间增加，糖水消耗减少。
本文揭示了mPFC投射到不同脑区的环路介导应激诱发的不同行为障碍：mPFC-BLA调控社交障碍，mPFC-Acbsh调控快感缺失，mPFC- aPVT同时调控社交障碍和快感缺失。
【参考文献】
Li et al., Discrete prefrontal neuronal circuits determine repeated stress-induced behavioral phenotypes in male mice, Neuron (2023),
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.004
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