COVID-19是一种多器官疾病，但SARS-CoV-2感染首要靶向呼吸系统。COVID-19肺炎急性期之后的患者，仍存在肺功能受损的风险，尤其是肺纤维化。鉴于以往大流行的规模以及有创通气的人数，COVID-19后肺纤维化的负担在未来几年可能会增加。因此，对SARS-CoV-2感染后遗症的探索显得尤为重要，这可以帮助我们确定那些可能发生慢性肺纤维化的高风险人群。

近期，来自University of Alabama at Birmingham的Yong Zhou教授团队在Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine中发表了题为“Pulmonary fibrosis: A short- or long-term sequelae of severe COVID-19?”的综述文章。

COVID-19在呼吸系统中的发病机制

SARS-CoV-2的靶向性取决于宿主表达的病毒配体受体和蛋白酶。其中，血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是SARS-CoV和SARS-CoV-2的主要受体。目前研究表明，重症COVID-19与宿主促炎免疫反应过强和抗病毒干扰素（interferon，IFN）反应减弱有关，其中SARS-CoV-2与宿主线粒体之间也存在关联，可能为未来的研究提供新的线索。

SARS-CoV-2感染后急性呼吸窘迫综合征相关肺纤维化

COVID-19重症病例中肺纤维化以成纤维细胞增殖和肺泡塌陷闭塞为特征，尸检中主要表现为微小蜂窝状改变。既往研究表明，SARS-CoV-2引起的肺纤维化可能是直接的病毒作用、基因表达谱的改变、宿主免疫反应的失调、局部血栓栓塞和血管通透性改变导致的高凝状态，以及机械通气引起的肺损伤共同作用的结果（图1）。

COVID-19相关肺纤维化与衰老

年龄的增长被认为是人类特发性肺纤维化的主要风险因素。随着年龄增长，细胞衰老、干细胞耗竭和细胞外基质调节紊乱，降低了肺部细胞对SARS-CoV-2的抵抗能力，进一步加剧纤维化。衰老导致细胞状态发生变化，形成所谓的衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。衰老相关的细胞因子、蛋白酶和生长因子的增加对肺部细胞造成损害，导致组织出现异常修复。

COVID-19相关肺纤维化与抗纤维化疗法

抗纤维化药物吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布（nintedanib）在减缓特发性肺纤维化患者肺功能下降速度方面具有显著疗效。这些药物具有抑制SARS-CoV-2感染中的纤维化通路的潜在作用。吡非尼酮具有抗纤维化、抗炎和抗氧化特性。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）治疗也被认为是肺纤维化的潜在疗法。MSCs的抗纤维化作用与其抗炎、免疫抑制和血管生成特性相关。目前相关抗纤维化疗法的临床试验及研究总结详见表1。

越来越多的证据表明，严重的COVID-19患者会出现ARDS相关的纤维化后遗症和肺功能损害，表明其患有限制性肺疾病。然而，人们对这场毁灭性流行病的长期后果仍然知之甚少。关于COVID-19幸存者的早期纤维化是否会完全恢复或发展为持续的纤维化肺病，仍存在争议。从历史上看，死于ARDS的患者显示出肺纤维化的证据，而ARDS幸存者的纤维化相对较少。随访15年的SARS幸存者在康复后表现出低水平的肺纤维化和相对正常的肺功能。鉴于SARS-CoV-2易感染具有人口学风险因素（如老年人群和男性）和合并症的人群，长期纤维化带来的负担可能是巨大的。由于受影响的人数众多，即使肺纤维化发生率很小，也可能会产生重大影响。目前还没有长期研究，也没有新冠肺炎相关肺纤维化的治疗指南。因此，必须开展相应的研究来识别长期纤维化的高危患者，以及纤维化是否会影响肺功能。最后，许多已有和新兴的抗纤维化药物可能对治疗严重的SARS-CoV-2感染和预防长期纤维化后果具有治疗效用。

How to cite: Zhen Zheng, Fei Peng, Yong Zhou. Pulmonary fibrosis: A short- or long-term sequelae of severe COVID-19? Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2023;2:77-83. doi: 10.1016/j.pccm.2022.12.002.

作者介绍

通信作者：Yong Zhou

阿拉巴马大学伯明翰分校肺、过敏和重症医学系副教授。其实验室的研究旨在了解生物力学信号在组织损伤、修复和再生调节中的作用，特别是在人特发性肺纤维化（IPF）和原发性开角型青光眼（POAG）等疾病过程中的作用。

供稿：张杨；编辑：魏佩芳；审核：郝秀原

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry

COVID-19肺炎急性期之后的患者仍存在肺功能受损风险，尤其是肺纤维化，如何警惕此类后遗症？