编前语

在本期中，郭强教授将继续分享3例“流感”病例——肿瘤患者出现顽固低氧血症、年轻患者暴发心肌炎心跳骤停，诊治惊险棘手，哪些诊治经验和临床研究有所提示？面对迷雾重重、累及多系统的呼吸道感染，如果不是“流感”，还应考虑何种诊断？

Case3：造血干细胞移植COVID-19+甲流混合感染

进行造血干细胞移植后，有些患者新冠至今持续阳性，再感染流感后，情况会更加严重。

这是一例青年男性，38岁，急性起病，主因“发热、咳嗽1周，呼吸困难3天，加重1天”入院。既往淋巴瘤病史6年，22月前行异体骨髓移植病史，术后长期口服他克莫司，甲强龙。

7月16日，社区医院住院时出现发热，最高体温39℃，伴咳嗽，咳少量白痰，伴腹泻，解稀便2-3次/天，予“哌拉西林他唑巴坦、替加环素、更昔洛韦、卡泊芬净、SMZ”抗感染；20日，患者出现呼吸困难，偶伴言语错乱，无意识障碍，胸部CT提示双肺散在磨玻璃影，较前明显加重，加用“泊沙康唑”抗感染；7月22日，1天前患者呼吸困难明显加重，予无创呼吸机辅助通气，呼吸仍窘迫。

从发热到呼吸困难，再到呼吸窘迫，氧合持续下降，甚至出现顽固性的低氧血症。

入我科体格检查：体温：37.5℃ 脉搏：145次/分血压：168/122mmHg，RR 39次/分，SPO₂ 92%（NIV）；辅助检查：胸腹部CT：两肺渗出、两肺下叶实变。纤支镜肺泡灌洗液NGS（外院）：耶氏肺孢子菌、人类疱疹病毒5型、细环病毒、人副流感病毒。

生化：Cr:79umol/L，PCT0.224Lng/ml；血常规：WBC 4.95*10^9/L，HGB 83g/L，PLT 73*10^9/L；淋巴细胞计数:0.57×10^9/L；血气分析:P/F=90。

入院诊断：重症肺炎；急性呼吸窘迫综合征；血小板减少；淋巴瘤；骨髓移植术后。

入院后治疗：7月22日NIV，无创呼吸机辅助通气，美罗培南+卡泊芬净+更昔洛韦+SMZ+奥司他韦抗感染；7月23日凌晨MV，气管插管、小潮气量肺保护性通气；是否考虑ECMO？

15:00血气分析提示：PCO₂：63.6mmHg，PO₂：90.5mmHg（FIO₂ 100%）。

16:30予以ECMO上机，ECMO参数：流量3.6Lpm，气流5L/min，氧浓度：100%；呼吸机参数：氧浓度50%，peep：8，PS：23cmH₂O，潮气量300ml；这时发现患者的新冠核酸阳性。

图：患者肺部损伤进展，（左）7月24日胸片；（右）7月25日胸片

图：ECMO期间WBC、PCT趋势、 CRP、PLT趋势（左右滑动可翻看）

后续这位患者ECMO撤机，尝试短暂停ECMO氧气支持，同时升高呼吸机支持力度，患者外周氧饱和可维持在94-95%，10分钟以上；保护性肺通气，潮气量4-6ml/kg肺保护；EEP8cmH₂O；血流动力学稳定。进行气管切开、俯卧位通气、肺复张治疗、呼吸康复理念介入，4天后患者下肺实变较前明显好转，肺顺应性改善。最终肌力功能逐步恢复，拔出气切导管，9月5日自主活动。

近期，无论是国家还是地方的发布会都在反复强调接种流感疫苗的重要性，我们认为在高危人群必须接种疫苗，它是提升健康（而且是每年推荐）的关键措施，正常人群包括老年人接种可以降低流感/降低流感住院率；孕妇接种可以降低住院/对婴儿出生后6个月内仍有保护作用，也可以降低儿童流感后加重入住ICU率。因此老年人、孕妇和儿童年度疫苗的接种非常重要。

对于肿瘤感染流感后的病死率有明确的报道，为11%-33%（部分数据来源血液系统肿瘤和移植患者），可见疫苗接种非常迫切；实体肿瘤患者感染流感后的住院率为50%、病死率为9.5%。儿童肿瘤数据与此类似。

肿瘤等脆弱人群存在疫苗接种后免疫反应不足的问题，有时需要2次以上接种或高剂量/联合接种等方式；接种疫苗的益处明确，能够降低病死率/减少流感发生/减少住院/减少化疗被迫延迟频率，弥补了免疫效率不高的缺点。

有些患者由于患了流感而被迫中断或延迟化疗，疫苗接种也可以带来益处，化疗期间的最佳接种时机仍不明确，IDSA和ACS推荐化疗开始2周前接种，美国肿瘤协会认为在化疗间隙也可以，但当患者进行了抗B细胞抗体治疗和强化疗（诱导或淋巴瘤化疗等）这两种情况下，IDSA建议推迟疫苗接种。化疗第1天和化疗第11天接种是否有差别呢？有研究部分提示在安全性和有效性上差别不显著。

我们必须面对“新冠病毒爆发之后流感发生率的变化”，在2021年、2022年预计会出现两个流感高峰，但由于我国的防控措施严格，这个峰值没有出现。国家CDC发布的数据也可见流感的波峰非常明显，一旦新冠合并流感，病死率必然会升高，住院率甚至可以达到10倍以上的攀升，可能会出现原先没有的ARDS、心脏损伤、急性肾损伤。尽管症状和实验室检测等无差异，但住院率更高、并发症更多，因此合并感染是我们必须面对的问题，另外我们也观察到血液系统肿瘤患者流感时间分布与常规人群相似，也在冬春季节。

Case4：甲流爆发心肌炎心跳骤停

患者男性，36岁，因“突发意识丧失 1 天”入院。起病前十天有上感史。12.4曾有鼻塞流涕等上呼吸道感染症状，并伴有腹泻，自行服药后症状缓解，当时未予重视。12.14于单位搬运重物时突发意识丧失，伴有四肢抽搐，无二便失禁，出现呼吸心跳骤停。

在当地医院行CPR，气管插管接呼吸机辅助通气，开放颈内静脉通路，积极补液、抗感染、低温脑保护，并放置PICCO监测循环。12.14晚间再次出现心搏骤停，电除颤后恢复窦性心律。

入我院后再次出现心搏骤停，进一步行ECMO治疗。

实验室及影像检查：床边心超（12-15 本院）：EF 35% ↓，左室收缩功能减退。胸痛检验：Myo：748.00ng/mL↑，CK-MB：19.50ng/mL↑，cTnT：399.0pg/mL↑，BNP：3527.00pg/mL↑。动脉血气：pH 7.343，PaO₂ 197mmHg， PaCO₂ 41.4mmHg，K+ 3.4mmol/L，NaHCO₃ 21.8mmol/L, BE3.3。头胸腹部CT（12-14外院）：脑肿胀改变，两肺渗出，两侧胸腔少量积液，肝脏钙化灶，肝内囊性灶，升结肠多发憩室。心电图：窦性心律，未见明显 ST 段改变。

入院诊断：1.暴发性心肌炎；2.呼吸心跳骤停；3.心脏停搏复苏成功；4.缺氧缺血性脑病。

回溯发病过程、完善病原学检查，从心跳骤停开始，患者的甲流就为阳性，后续痰培养发现MRSA混合感染、肺泡灌洗液NGS发现金黄色葡萄球菌……其它检查结果中，神经元特异性烯醇化酶NSE 156 ↑（参考范围0-16.3ng/mL），尽管我们也付出努力，但患者神经系统的恢复不会非常好。

对这位患者进行甲流继发暴发性心肌炎的ECMO治疗，12.15 16:40 V-A ECMO上机，右侧股静脉、股动脉置入 ECMO 导管。ECMO参数：血流速4.22L/min，气体氧浓度 100%，气体流量 4L/min。呼吸机参数：容量控制 FiO₂ 30%，PEEP 5cm H₂O，VTE 425mL。

ECMO期间复查心脏彩超，12月16日，EF 48%；12月18日，EF 53%。

ECMO期间胸部X光变化，12月15日右肺少许炎性病变；12月16日右肺渗出较前进展，左侧胸腔积液；12月17日右肺渗出较前片吸收，左侧胸腔积液。

12月22日颅脑CT平扫未见明显异常，部分副鼻窦炎。双肺渗出，双侧胸腔积液。心包少量积液，肝脏钙化灶。12月28日患者生命体征平稳，出院情况：T:36.8℃，P：95 次/分，R: 25 次/分，BP:120/79mmHg；神志朦胧，双侧瞳孔均 2mm，光反射灵敏。

甲流爆发心肌炎的概率在流感患者中不弱于新冠，甚至从引起心源性休克的角度来看，有研究发现反而比新冠更严重，虽然这位患者肺部表现较好，但心源性休克是在ECMO支持下逐步改善的，还存在神经系统受累的情况。

早在1950年，就有学者认为流感病毒可以导致心肌损伤，2020年又发现了新冠病毒也可导致心肌损伤，下图为随着时间发展发现的引起心肌损伤的病毒（大多经呼吸道传播或可导致重症肺炎），可见一旦两者合并，必然是灾难性的事情。

我们团队2020年报道，在321例H7N9患者中，63.2% （203 例）存在不同程度的心脏损伤，初步比较两组临床特征及结局，显示与无心脏损伤患者相比，发生心脏损伤患者的病情更重，脏器替代治疗比例更高，病毒转阴率更低；其住ICU时间更久，住院死亡率更高。

图：321例H7N9住院患者临床特征比较

在诊断流感时，除了现有的分子诊断，还有两个症状需要注意。心肌炎的症状大家可能不会忽略，“横纹肌溶解”也是在流感患者中必须考虑的症状。下图为流感和COVID-19 心肌炎预后的比较，红色代表新冠，蓝色代表流感，可见在病死率、机械通气率方面新冠更多，但在心源性休克上，流感患者的心源性休克远远多于新冠。因此这些患者在早期给予ECMO支持是必须的。

在流感和COVID-19 心肌炎预后危险因素的比较中（下图）发现，慢阻肺病是新冠患者心肌炎的独立危险因素，在流感中却没有将其纳入。心律失常、外周血管疾病、凝血疾病以及慢性肾功能疾病会导致流感合并心肌炎的死亡病例增加。

Case5：“可疑甲流”相关性脑炎

女性，53岁，因“反应迟钝伴双上肢抖动 1 周”入院。患者自诉3周前有上呼吸道感染病史，当时未测体温，也未去医疗机构就诊。

患者1周前无明显诱因出现反应迟钝，伴睡眠中双上肢抖动，阵发性，右侧为著，发作过程中无意识丧失，伴行走不稳。间断不认识家属，有嗜睡。在神经内科门诊就诊，体温：39.8℃，脑电图：中度异常脑电图，慢频带各能级增高。12.23下午16：48我院神经内科收住入院。

入科查体：高热，T 40.8℃，BP:128/74mmHg，P:79次/分，R: 16次/分；神志朦胧，言语欠清，查体部分配合，对答不完全切题。双侧瞳孔不等大，右瞳4.0mm,对光反射消失，左侧瞳孔2.5mm，对光反射灵敏。双侧额纹、面纹对称，伸舌居中，悬雍垂居中，咽反射存在。双上肢肌力5级，双下肢肌力4级。

神经内科住院完善检查：血常规：白细胞计数:6.78×10^9/L↑，中性粒细胞百分比：84.1%，超敏C反应蛋白:105.51mg/L↑；电解质：钾：3.72mmol/L，钠：124.1mmol/L↓，氯：88.7mmol/L↓，钙：2.07mmol/L↓，磷：0.65mmol/L↓；血沉：114mm/h↑，肌红蛋白：245ng/mL↑，BNP: 153pg/mL ↑，降钙素原：0.287ng/mL↑；凝血：PT：15.6s↑，Fib：7.46g/L↑，D-Dimer：2.30ug/ml↑，FDP：6.63ug/ml↑；头颅CT：未见明显异常。头颅 MR：双侧额叶多发梗塞灶，软脑膜增厚，脑膜脑炎可能。

图：（左）12.23头颅CT未见明显异常；（右）头颅 MR：双侧额叶多发梗塞灶，软脑膜增厚，脑炎可能。

可见头颅CT和磁共振似乎没有明确诊断，但出现了明显的炎症反应，血沉和凝血指标也有异常。在这个过程中，我们考虑到是否合并了自身免疫性脑炎，但脑脊液抗体谱检测均为阴性，经过种种波折，反复进行NGS检查，发现患者右肺的炎症实际是鹦鹉热衣原体，据文献报道鹦鹉热衣原体也会引起脑炎。我们始终没有筛查出流感，实际这是一例鹦鹉热衣原体肺炎/中枢神经系统感染的诊疗病例。

图：住院期间胸部 CT（12.24）：右肺炎症，两肺下叶部分膨胀不全；右肺上叶微小结节，增殖灶可能；气管憩室；肝小囊肿可能。

提示我们注意检测时间段，一些病例中，我们可能会错失最优的检测时间窗、拿不到病原学证据。

最近《Science》杂志提到，病原体，特别是禽流感病原体持续敲着人类的门，可能导致人与人之间的传播。“This is the threat that’s going to keep knocking at our door until it will indeed, I assume, cause a pandemic. Because there is no way back.”

目前我们的药物在不断研发、进步，玛巴洛沙韦在病毒转阴时间方面有明确优势，这在重症患者身上显得尤为重要。

季节性流感和新冠住院患者的死亡危险因素已经悄悄发生变化，2020年初报道认为，COVID-19患者30天住院病人病死率是季节性流感的5倍；2022秋冬的报道认为，COVID-19患者30天住院病人病死率是季节性流感的2-3倍。

有学者认为这是由于SARS-CoV-2变异，新冠变“弱”了，人群免疫水平提升、医疗照护水平提高，2023年，《JAMA》发表文章，COVID-19入院比例下降（17%-21% in 2020 vs 6% in 2022），而流感的病死率没有变化（3.8% in 2020 vs 3.7% in 2022）。

因此在回溯重症流感的同时也思考，实际上我们对重症流感了解不多，它不仅仅是简单的流感，而是涉及到多个疾病、多个过程、多个病原体。下图尝试解释流感加重为重症的一般过程，可见从重症医生角度来对抗流感，需要我们“步步为营”。

2008年，40%的医生不关注此类问题，认为流感只是疾病开头的小角色，不需要治疗，现在的观念一定有转变，越来越多的医生认为早期抗病毒治疗可以降低病死率。然而到目前为止，抗病毒药物，包括抗新冠药物在重症领域的研究确实缺乏，其中一个重要原因重症治疗的同质性不够，我们很难用同样规范的器官支持手段来评价“药物好坏”，有时患者的病情变化不能说是因为某个药物，而是可能因为某个器官支持水平的不同。

幸运的是，C型流感在人类6岁前就产生了大量抗体，我们很少看到C型流感会产生重症，这也是人类不断适应自然的现象。我们呼吁进行重症流感相关研究，目前开展的困难很多，如ICU大规模检测成本高、检测需要的临床样本多、缺乏标准的诊断流程限制了重症流感的诊断，美国CDC预计有25-60%住院患者的流感因为缺乏敏感度高的检测而漏诊，另外，按症状和影像学筛查的流感诊断忽略了非肺炎流感（如加重充血性心衰和哮喘的流感）。

小结

流感和人类的竞争是从未终止的战争，需要警惕从动物到人类突变传播流行，这是流感最危险的处境，我们呼吁进一步优化检测手段，特别是医保的优化，才有利于群体防控。

参考文献 （可上下滑动浏览）

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专家介绍

郭强

医学博士主任医师教授学术型博导；苏州大学重症医学研究所所长；苏州大学附属第四医院副院长；苏州市医学会细菌感染和耐药防治分会主任委员；国家人才计划教育部“长江学者”特岗教授；江苏省医学重点人才；全国卫生健康系统新冠肺炎疫情防控工作先进个人；国家支援武汉苏州二队队长；姑苏卫生重点人才；中国医师协会呼吸分会青委会副主任委员；中华医学会呼吸康复学组副组长；中华预防医学会呼吸病分会委员；中华预防医学会流感防控分会委员。

* 本次系列直播由中日医院呼吸与危重症医学科主任助理王一民医生主持。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版

郭强教授：肿瘤患者出现顽固低氧血症、年轻患者暴发心肌炎心跳骤停……从重症医生角度对抗流感，如何“步步为营”？丨解密流感（6 下）