年度盘点丨牛俊奇教授：2023丁型肝炎领域大事件与重要进展

慢性丁型肝炎（CHD）是一种严重的病毒性肝炎形式，据估计，全球有约1200 万人感染丁型肝炎病毒（HDV），约占乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性人群的 4.5%[1]。与单独乙型肝炎病毒（HBV）感染者相比，重叠感染HDV的患者肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发生率显著增加，其进展为肝硬化或HCC的进程也更早，临床上应予足够重视。以往，国际相关指南仅推荐聚乙二醇干扰素 α（Peg-IFNα）48周的方案用于慢性 HDV 感染的治疗；然而，Peg-IFNα 治疗慢性HDV感染的应答率低，不良反应较大[2]，且治疗结束时病毒学应答的患者经过多年随访仍有部分患者HDV RNA会反弹[3]。近年来，抗HDV药物研发与筛查方面均有较多进展。为此，本刊特邀请吉林大学第一医院牛俊奇教授与广大读者一起盘点2023年丁肝领域大事件与重要进展。

Bulevirtide （BLV）是一款靶向 NTCP 的药物，可阻断HBsAg包膜颗粒与NTCP受体结合，从而阻止HDV进入肝细胞，阻止病毒在肝脏内的传播。近年来，有多项研究评估了BLV在慢性HDV感染中的有效性和安全性。2020 年7月，基于II期临床试验结果，BLV已被欧洲药品管理局有条件地批准用于治疗慢性HDV感染导致的代偿期患者，在美国申请上市工作也正在进行中。

2023欧洲肝病学会年会（EASL 2023）公布了仍在进行的III期临床试验部分研究结果[4]。在这项多中心、开放标签、随机试验旨在评估Bulevirtide在150例慢性HDV患者中的长期有效性和安全性，符合条件的患者按1:1:1的比例分配至2 mg Bulevirtide组、10 mg Bulevirtide组或无抗病毒治疗（延迟治疗）组，前两组患者立即接受 BLV皮下注射治疗，每天2 mg或每天10 mg；延迟治疗组在前48周不接受抗病毒治疗，48周后接受 BLV皮下注射治疗，每天10 mg，共96周。所有患者观察到144周。在48周评估主要有效性及安全性数据。主要终点是第48周时检测不到HDV RNA或HDV RNA水平比基线下降至少 2 log10 IU/mL（病毒学应答）以及ALT水平恢复正常（生化应答）。结果显示，2 mg组中有22/49例（45%）、10 mg组有24/50例（48%）患者达到主要终点联合应答，对照组51例患者中有1例（2%）达到主要终点联合应答。2 mg组联合应答的患者比例显著高于对照组，10 mg组也显著高于对照组。安全性方面，主要不良反应包括轻度至中度的头痛、瘙痒、疲劳、嗜酸性粒细胞增多、注射部位反应、上腹部疼痛、关节痛和气喘。此外，2 mg和10 mg组总胆汁酸水平呈剂量依赖性增加，且总胆汁酸水平升高并未导致任何患者停药。不同剂量Bulevirtide组的受试者在第 96 周时取得了相似的联合应答，即ALT正常化和病毒学应答。同时，与第48周相比，第96周时的病毒学和生化联合应答率均持续增加。2 mg组和10 mg组的应答率分别为55%和56%。这项III期临床试验结果增加了临床使用BLV的信心，也为BLV的全面上市提供了更坚实的循证证据。

此外，EASL 2023还公布了关于BLV的多项研究结果，这些数据增加并丰富了BLV在CHD治疗中的信息。

我国原研新药贺普拉肽和靶向PreS1区的人源化单克隆抗体HH-003治疗丁型肝炎的相关临床试验已经获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）许可，相关的临床试验在积极的进行中，期待这些试验取得满意结果，为我们带来更多数据和信心。

由于HDV诊断和治疗的重大创新，促使了欧洲肝病学会（EASL）于2023年7月发表了首个《HDV感染EASL临床实践指南》[5]。该指南主要围绕HDV的筛查、诊断、疾病的临床特征和影响因素、患者监测和治疗的选择、治疗方法以及治疗终点6个方面展开。EASL丁肝指南的发布，对于欧洲乃至全球的临床实践都产生了重大影响。

筛查方面，EASL指南推荐，所有HBsAg阳性者，每人应至少进行一次抗- HDV的筛查；出现临床表现（如转氨酶升高、慢性肝病发生急性失代偿）的HBsAg阳性者，应该重新检测抗-HDV；持续存在感染风险的人群可每年进行一次抗-HDV的筛查。

检测方法方面，EASL指南推荐，所有抗-HDV阳性者，应该使用标准化的高灵敏逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）方法检测HDV RNA，以明确活动性HDV感染。中国尚无HDV RNA的PCR检测试剂盒获批，我们期待着相关检测试剂能够尽快研发成功，造福广大患者。

HBV标志物检测方面，EASL指南推荐在急性肝炎患者应检测抗-HBc IgM来区别是HBV/HDV合并感染（Co-infection），还是HBsAg阳性者的HDV重叠感染（superinfection）。此外，由于HBV的活化可导致丁型肝炎恶化，因此应检测HBeAg/抗-HBe的状态及HBV DNA的水平。

组织学检测方面，EASL指南推荐，当临床特征或影像学无肝硬化依据，且肝活检有助于患者的治疗或判断肝脏疾病程度时，建议进行肝活检。非侵入性无创检测（NITs）可用于评估晚期肝病，但具体的临界值尚未确定。

与疾病进展的相关因素方面，EASL指南提出，转氨酶（ALT/AST）和谷氨酰转肽酶（GGT）水平的升高、晚期肝病、持续HDV病毒血症、高水平血清HBV DNA和合并病毒感染均是CHD患者肝病进展的高危因素；此外，酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝损伤的影响因素。

另外，对于晚期肝纤维化或肝硬化患者，无论是否抗HDV治疗，均应每6个月进行一次腹部超声监测HCC。

治疗方面，EASL指南首先推荐，所有CHD及相关代偿期肝病患者，无论是否存在肝硬化，均应考虑PEG-IFN-α治疗。此外，指南认为，尽管缺乏BLV长期疗效、安全性及治疗最佳疗程的相关数据，但II期试验（单用BLV或BLV+PEG-IFN-α联合用药）的初步结果、BLV单药治疗的III期试验数据和真实世界研究均建议，只要可及，BLV可作为CHD的治疗选择。因此，指南推荐，所有CHD和CHD相关的代偿期肝病患者，均应考虑给予BLV治疗。PEG-IFN-α耐受或无禁忌的患者，可考虑PEG-IFN-α与BLV联合治疗。

近年来，中国在HDV感染的筛查与检测方面取得了一定的研究成果，这得益于庄辉院士、牛俊奇教授与侯金林教授等团队的贡献。虽然中国的丁型肝炎发病率相对较低，但针对HDV感染的研究仍具有重要意义。HDV阳性人群主要集中在少数民族地区，例如内蒙古自治区和新疆维吾尔自治区HDV感染流行率较高；而在汉族地区，主要是在重症肝炎和肝硬化的病人中检出率较高。

目前，中国面临的最大挑战是开发自己的抗HDV病毒药物。由于国外药物价格昂贵，给中国患者带来了巨大的经济负担。因此，前面提到的中国正在进行的贺普拉肽和HH-003两个药物临床试验备受期待。这两个药物在早期的临床试验中都表现出较好的抗病毒效果。鉴于中国药物的研发具有明显的价格优势，因此，如果这两个药物能够获得批准，不仅将为中国的CHD患者带来福音，也将为全球患者提供更经济、更可及的治疗方案和更多的治疗选择。

谈及2024年的规划与展望，牛俊奇教授表示，我们期待着一些重要的药物临床试验结果的出现，尤其是丁肝新药的研究结果。这将为丁型肝炎的治疗提供新的可能性，进一步改善患者的生活质量和预后。

此外，牛俊奇教授团队正在进行的两项基因工程的白蛋白药物试验也备受关注。这两项研究旨在开发植物源重组人血清白蛋白和酵母基因表达的白蛋白。这两个白蛋白药物一旦获批，有望改变白蛋白的使用历史。传统的白蛋白来源于人血，不仅产量有限，而且原料主要来自美国。基因工程技术的运用将为白蛋白提供稳定、大规模的工业生产途径，同时避免了经血传播感染性疾病的风险。

1. Stockdale AJ,Kreuels B,Henrion M,et al.The global prevalence of hepatitis D virus infection:systematic review and meta-analysis[J].J Hepatol,2020,73（3）:523-532.DOl:10.1016/j.jhep.2020.04.008.

2. Wedemeyer H,Yurdaydin C,Hardtke S,et al.Peginterferonalfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D（HIDIT-II）:a randomised,placebo controlled,phase 2 trial[J].Lancet Infect Dis,2019,19（3）:275-286.DOI:10.1016/S1473-3099（18）30663-7.

3. Heidrich B,Yurdaydin C,Kabacam G,et al.Late HDV RNArelapse after peginterferon alpha-based therapy of chronichepatitis delta[J].Hepatology,2014,60（1）:87-97.DOI:10.1002/hep.27102.

4. Efficacy and safety at 96 weeks of bulevirtide 2 mg or 10 mg monotherapy for chronic hepatitis D: results from an interim analysis of a phase 3 randomized study EASL 2023

5. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on hepatitis delta virus[J]. J Hepatol, 2023, 79（ 2）: 433- 460. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.05.001IF: 25.7 Q1.