编者按
原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，全球每年新发肿瘤约有一半来自中国，严重威胁我国人民的生命和健康疾病负担。在过去的2023年，肝癌领域有哪些进展值得再回味，为我国患者探寻新希望？盘点近年来的临床诊疗变化，是否能洞悉未来发展新趋势，紧跟科研热点？审视当前挑战，2024年如何开局？为此，本刊特邀中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任陈敏山教授进行专访，回顾过往，展望2024新征程。
01 回顾2023
《国际肝病》：回顾2023年，肝癌临床研究方面涌现出了哪些重要进展？近年来，我国肝癌临床诊疗发生了哪些重要变化？
陈敏山教授：2023年是疫情过后开放的第一年。中国的肝癌研究者们在疫情期间未曾停下不断探索的脚步，所以在过去的一年中，仍可以看到很多来自中国的重要研究进展。
第一，外科治疗及其他局部治疗领域：
目前，外科治疗已经非常成熟，中国的外科技术更是处于国际领先地位，手术切除已具备安全、精准、高效、微创和快速康复的特点，几乎触及技术天花板。外科治疗已经普及，其中腹腔镜外科技术被广泛应用于肝脏切除，很大程度上取代了传统的开腹手术。基于影像学等辅助检查手段的进步，临床对手术前的肝脏功能、肿瘤大小和位置等的判断已达到了精准水平，特别是磁共振技术的发展，使术者可以发现毫米级的病灶，大大减少了漏诊率，为术前方案的制定提供了非常有利的武器。
消融治疗（微波和射频）已经成为外科切除之外局部治疗的主要代表，对于小肝癌（＜3 cm）的治疗，包括复发后的小肝癌，起到了非常重要的作用，可以达到接近手术切除的效果。此外，放射治疗技术近年来也取得了很大的进步，立体定向放射治疗（SBRT）在小肝癌的效果已接近消融治疗。我们团队正在开展相关多中心随机对照研究，相信会是一个好的结果。
在外科和消融技术已经相当成熟的情况下，随着近年来介入治疗和药物治疗的发展，如今在外科治疗领域，转化治疗、新辅助治疗和辅助治疗成为备受关注的热点。其中，转化治疗是非常具有中国特色的方案，这主要基于我国80%以上肝癌初诊即为中晚期的背景。如果能够将不能手术切除的肝癌转化为可手术切除，则会大大提升肝癌整体治疗效果。近几年，中国专家在这方面做了很多努力，转化治疗在我国临床上得到了广泛应用，成为肝癌治疗研究的热点，也因此几乎在每一场中国肝癌学术会议上都会看到转化治疗的新成果。
我们中山大学肿瘤防治中心以中国特色的肝动脉灌注化疗（HAIC）为主要方式，开展了很多相关研究，发现HAIC联合靶向治疗、免疫治疗、栓塞治疗，均能够大幅提升肝癌的灌注治疗效果，成为研究热点。HAIC对巨大肝癌，包括合并癌栓，治疗效果较好。我们通过HAIC为主的治疗，多次成功地使初诊不能手术切除的巨大肿瘤缩小，并转化为可手术切除肝癌。因此，HAIC正在改变介入治疗的局面。
介入治疗既往以肝动脉化疗栓塞（TACE）为主，如今HAIC异军突起，在肝癌的介入治疗中占据非常重要的地位，在我国得到了广泛应用。HAIC与TACE的联合可能是未来介入治疗的一个发展趋势。所以，我们也在探讨如何更好地通过TACE和HAIC的有机结合、序贯结合，来提高介入治疗的效果。
我们中心郭荣平教授团队研究HAIC用于术前新辅助治疗和术后辅助治疗，均取得了重大的突破。作为术前新辅助治疗，HAIC可以降低总体复发率和提高生存率，引起了国内专家学者的高度关注；作为术后辅助治疗，HAIC可以改善预后，减少复发率和提高生存率，相关结论已发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。
此外，来自天津医科大学的一项Ⅱ期临床研究发现，HAIC联合多纳非尼和信迪利单抗一线治疗不可手术切除肝癌，成功转化率高达64.3%，中位无进展生存期（PFS）达到10.2个月。所以，转化治疗是一个热点。
在术后的辅助治疗方面，除HAIC治疗外，一项全球多中心随机对照Ⅲ期临床研究（IMbrave050）发现，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A” 方案）能够显著改善根治性手术切除或消融术后高复发风险患者的无复发生存，相关内容已发表在《柳叶刀》（The Lancet）杂志。这是近年来首个药物治疗作为辅助治疗取得阳性结果的重要研究，所以备受国际关注。目前这项研究的生存率结果尚未公布，值得进一步观察，同时也提示我们药物治疗的有效性。
第二，全身治疗领域：
药物治疗近几年的发展很快，进入到了联合治疗时代。不仅有来自国际的方案，也有我们中国自己的方案。2023年，《柳叶刀》杂志刊登了中国药企原研产品卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）取得的重大进展，研究表明“双艾”方案相比传统索拉非尼，可显著改善PFS和总生存期（OS），且安全性良好。两款药物也因此获得上市批准，作为肝癌一线治疗用药。
目前，靶免药物治疗似乎已进入到研究天花板，但“三药”方案或许仍有探索空间。研究表明，“T+A”方案基础上，加用TIGIT抑制剂，可以获得更高的客观缓解率（ORR）和PFS率。从单药到双药，未来是否再进入到三药的联合治疗时代？让我们拭目以待。
此外，2023年ESMO-AISA上，Ⅲ期临床研究（HIMALAYA）更新了度伐利尤单抗方案的生存率数据，发现很多患者获得了三年，甚至四年的生存，证实了不可手术切除肝癌采用免疫治疗的疗效。
第三，多学科联合治疗：
多学科联合治疗在肝癌治疗中也发挥着重要作用。近几年来，随着介入治疗、药物治疗的发展，局部加全身的治疗理念成为肝癌治疗的重要模式。2023年，由我牵头的一项热消融治疗联合阿替利珠单抗治疗BCLC A期和B期肝癌患者的安全性结果在ESMO-AISA公布，证实局部消融联合阿替利珠单抗有可接受的安全性和耐受性，为局部加全身治疗提供了一个新的模式。
2023年ESMO大会上，我们中心赵明教授开展的一项HAIC联合度伐利尤单抗治疗伴重度门静脉癌栓（Vp3/4）的肝细胞癌的单臂Ⅱ期临床研究公布了中期结果，证实了该方案良好的疗效和安全性，有望成为晚期肝癌治疗的新选择。此外，一项随机双盲安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究（Emerald-1）证实，度伐利尤单抗与TACE和贝伐珠单抗的联合治疗（三联治疗），可以显著改善患者的PFS和OS。可见，越来越多的多学科研究在开展，多学科联合治疗会是将来的一个重要模式。
总体而言，2003年我们取得了很多进步。在临床上，根治性治疗方面，技术已经相当成熟；在不可手术切除肝癌方面，有介入治疗、灌注化疗，以及靶免联合等众多治疗手段，使得中晚期肝癌的治疗效果得到了大幅提升。所以，我们正处在一个较好的时代。
02 展望2024
继续强调早诊早治——提高我国肝癌患者生存率的关键
《国际肝病》：当前仍有哪些临床未满足的需求值得我们进一步深入探索？
陈敏山教授：我国肝癌的总体治疗效果目前仍不够理想。究其原因，主要是早诊早治工作做得不够好，大众仍没有意识到肿瘤早诊早治的重要性，整个社会仍未动员起来。虽然中国医生非常努力，不仅临床上想尽办法救治，而且借助各种机会广泛宣传早诊早治，但是目前仍有大量的患者初诊即为中晚期，失去根治机会。
为什么要动员早期诊断和早期治疗呢？早期肝癌患者可以接受根治性的切除，而获得相对好的生存。手术根治性切除，包括腹腔镜下切除，5年生存率可以达到50%以上，治疗费用为5万～6万。对于直径＜2～3 cm的肝癌，还可以通过更小创伤和更低费用的消融实现根治。例如，我们科室针对2～3 cm肿瘤的消融治疗，十余分钟即可完成，住院费约2万，低于手术切除。
然而，如果患者发现得太晚，不能接受手术切除等局部根治性治疗，则需要进行多次介入治疗（TACE或HAIC），同时还需要接受靶向联合免疫治疗。同样以我们科为例，TACE治疗相对便宜的费用为2～3万；靶免药物相对便宜的一个疗程也在3千以上；所以，患者一个月的治疗费用往往在3万以上，而多数患者需要进行3～4次的治疗，有些患者的治疗时间更长。在此基础上，如果患者能够实现转化，获得手术切除，则加上手术的费用可达到10～20万；如果仍不能手术切除，则5年生存率很低，仅约10%。
可见，疾病进展到晚期才被发现，患者不仅需要反复治疗、承担较高费用，而且治疗效果多不理想。相比之下，早诊和早治的患者，不仅治疗效果好，而且治疗过程简单，通过消融或腹腔镜下手术切除即可达到很好的根治性治疗效果。
所以，早诊早治非常重要。但是，我们中国很多老百姓仍没有意识到这一点。对于正常人群，每年需进行相关健康体检；肝癌高危人群，例如乙型肝炎人群，需每半年进行一次肿瘤筛查。然而，我们很多老百姓没有达到这个标准，没有进行定期健康检查，有症状才就诊，以致发现即为中晚期。
总体而言，中国临床医生面对的肝癌患者往往比国外患者更加严重，相应的治疗更加困难。这也是导致我国肝癌总体生存率远低于日本等国家的主要原因。所以，未来仍需要加强早诊和早治，以改善我国肝癌患者生存。
“局部+全身”模式——中国肝癌治疗的未来之路
《国际肝病》：展望新的一年，您如何看肝癌临床治疗策略的发展？
陈敏山教授：肝癌治疗领域，除提高药物治疗疗效外，“局部+全身”模式也非常值得进一步探索。其中，局部治疗主要包括外科手术切除、消融治疗和介入治疗；全身治疗即药物治疗，主要包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。
目前，较具前景的转化治疗采用的就是“局部+全身”模式，局部的HAIC治疗联合全身的靶免药物治疗。我们团队最近开展的消融联合药物治疗，匡铭教授团队开展的TACE联合药物治疗，以及2023年公布的Ⅲ期临床研究（EMERALD-1）证实TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗可延长局部晚期肝癌生存，采用的均是这种治疗模式。
不同于国外，中国的学者和临床医生们更重视肝癌的局部治疗。很多西方国家不做介入、不做消融，而侧重药物治疗，但中国医生认为局部治疗联合全身治疗，才能更好地提升中晚期肝癌的治疗效果。总体而言，未来中国肝癌治疗的整体模式将是局部联合全身。
专家简介
陈敏山教授
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任
中山大学肝癌研究所 所长
中国抗癌协会肝癌专业委员会前任主任委员
中国老年保健协会肝癌综合治疗专业委员会名誉主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员
广东省医学会肝癌分会前任主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉顾问
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员