Science子刊：董晨院士团队揭示肠道上皮内淋巴细胞发育调控关键机制

生物世界

2024-02-10 11:00发布于上海科学领域创作达人

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TCRαβ⁺CD8αα⁺肠道上皮内淋巴细胞（CD8αα⁺αβ IEL）处于肠道的第一道免疫防线，对机体稳态的维持起到重要的调控作用。该类细胞具有自身抗原特异性的T细胞受体（TCR）；在胸腺发育过程中，CD4⁺CD8⁺双阳性（DP）胸腺细胞经历高强度TCR信号的激动剂选择过程发育为CD8αα⁺αβ IEL前体细胞（IELp）。但在该过程中调控其存活、分化和成熟的关键转录因子依旧未知。

2009年，董晨院士课题组和其他课题组同时报道BCL6是CD4⁺细胞亚群——滤泡辅助型T细胞（TFH）发育的谱系特异性转录因子，对TFH细胞的发育和功能具有重要的调控作用。此外，BCL6也参与调控生发中心B细胞、生发中心调节性T（TFR）细胞、CD8⁺干性T细胞以及ILC3的功能。但对于肠道浸润T细胞，BCL6的表达、功能和调控机制依旧缺乏深入的研究。

2024年2月10日，董晨院士课题组在 Science Immunology 期刊发表了题为：BCL6 is required for the thymic development of TCRαβ+CD8αα+intraepithelial lymphocyte lineage 的研究论文。

该研究揭示了BCL6对TCRαβ⁺CD8αα⁺肠道上皮内淋巴细胞（CD8αα⁺αβ IEL）谱系在胸腺发育选择时期的重要调控作用。

在这项研究中，研究团队发现，BCL6在肠道CD8αα⁺αβ IEL细胞和胸腺IELp细胞中大量表达，尤其是PD1⁺IELp细胞。通过进一步探究发现Bcl6基因的早期缺陷（Bcl6^fl/flCd4^cre）严重影响胸腺IELp细胞的发育和成熟，导致肠道CD8αα⁺αβ IEL细胞近乎消失，且该现象是由BCL6内源性缺失所导致，并不依赖于肠道微环境的改变。但是后期敲除Bcl6（Bcl6^fl/flCd8^cre）却不影响CD8αα+αβ IEL细胞在肠道中的比例和数量，这说明BCL6主要参与调控CD8αα⁺αβ IEL细胞早期在胸腺中的发育。

通过对胸腺中IELp细胞的进一步分析，研究团队发现BCL6的表达与TCR信号存在一定的关联。进一步探究发现在缺乏TCR信号的MHC-I类分子和MHC-II类分子双敲除的小鼠（MHC-dKO）中IELp细胞大量减少，伴随BCL6表达水平的显著降低，并导致肠道CD8αα⁺αβ IEL细胞严重缺陷。若体内外通过OT1-OVA抗原/肽段或高强度TCR激活抗体给予胸腺细胞TCR刺激，则会显著诱导BCL6的表达。这证明激动剂选择的TCR信号对于IELp中BCL6的表达起到主导作用，对CD8αα⁺αβ IEL谱系的发育十分关键。

接下来，为了探究TCR信号下游调控BCL6表达的响应分子，通过在体外利用不同的TCR下游信号抑制剂阻断TCR信号，研究团队发现ERK通路对BCL6的诱导表达十分重要。通过Mapk1基因敲除小鼠（Mapk1^fl/flCd4^cre），研究人员也确定TCR-ERK信号对于BCL6的诱导表达起到关键的调控作用。

为了进一步探究BCL6如何调控胸腺IELp的发育，通过对比野生型和Bcl6缺陷型体内IELp细胞中的基因表达谱，以及体外经TCR刺激后胸腺细胞中的转录本，研究人员发现BCL6缺失会导致更多凋亡和P53信号通路的关键基因的富集，使细胞更多的走向凋亡。而通过过表达BCL2来抑制凋亡则可以挽救BCL6缺失所导致的IELp及CD8αα⁺αβ IEL减少的表型。除此之外，通过进一步比对胸腺DP细胞和IELp细胞的基因转录水平，并结合BCL6的ChIP-seq数据，研究人员还发现BCL6除了促进激动剂选择时期IELp细胞的存活外，也直接参与调控胸腺DP细胞到IELp细胞的分化，包括抑制DP相关基因的转录而促进IELp特征基因的表达，从而推动IELp的发育。

综上所述，该研究发现在胸腺激动剂选择过程中，TCR-ERK信号上调IELp细胞中BCL6的表达，从而抑制激动剂选择期间的细胞凋亡，同时促进IELp细胞的分化成熟，最终发育为肠道CD8αα⁺αβ IEL细胞，维持肠道稳态。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adk4348

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