（人民日报健康客户端记者 尹薇 王艾冰）“会议早上九点开始，连续进行了四个小时，大家根据现有病例等资料，形成了初步共识，即目前国内上市临床CAR-T治疗整体未发现继发T细胞肿瘤，用于肿瘤患者的细胞治疗总体利大于弊，而且上市的四款说明书均做了提示，因此暂时不必加上黑框警示。但接下来国家药监局也透露，将继续加强过程中的生物样本监测，并考虑修订说明书增加提醒。”
2月14日， 哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授向人民日报健康客户端记者表示，2024年春节前夕，国内26位临床肿瘤、药监、生物制药领域的相关专家在国家药监局的组织下进行了一场讨论。
此前，美国食品药品监督管理局（FDA）向六款已上市的CAR-T疗法发送安全标签变更函，要求其添加T细胞癌症风险的黑框警告。
“那么国内的CAR-T疗法现状如何？该如何保障患者治疗中的安全？这是上述会议最核心的两个问题。”马军表示。
CAR-T治疗引发T细胞癌症肿瘤无直接证据
“这是我当医生以来参加的规模最大的一次CAR-T安全方面的会议，与会专家是全国最顶级的血液、肿瘤及免疫等临床专家，还有生物学、药学、免疫学乃至统计学专家，监管部门和研发企业都参与了，大家对国内外CAR-T治疗情况做了一个整体的梳理和风险评估。”马军告诉记者。
FDA要求增加黑框警告的原因是，截至2023年12月31日，FDA声明已发现22例接受CAR-T治疗后产生的T细胞肿瘤的病例。尤其是两位FDA官员指出，在已进行基因测序的三个病例中，肿瘤细胞中已检测出CAR的基因，这表明CAR-T产品很可能参与了T细胞肿瘤的发生。
“让FDA最担心的是CAR-T引发肿瘤的风险。目前美国当地有六款产品上市，其中所报告病例涉及其中五种，但由于病例数量较少，且产品使用情况各异，因此无法断定上述癌症与任何产品的关联程度，其中一些病例本身仍在调查中，也就是说目前并不能得出直接因果的关联，但接下来国内的专家也不会松懈，肯定会进行二次肿瘤的相关风险评估。” 马军介绍。
相关业内人士告诉记者，虽然黑框警告是美国FDA要求在说明书上写明的药物不良反应警告标志，是最高级别的警告，但相关企业也会就此回应乃至申诉要求收回。根据当地目前公开信息，吉利德公司表示，旗下两款CAR-T疗法已经治疗17700名癌症患者，迄今为止没有证据表明它们与新发恶性肿瘤的发展有因果关系。传奇生物也在声明中指出，即使没有进行CAR-T细胞治疗，多发性骨髓瘤患者也可能发生T细胞恶性肿瘤。
CAR-T治疗目前治疗仍是利大于弊
据人民日报健康客户端记者梳理，截至目前，全球获批的CAR-T细胞疗法主要用于血液瘤治疗，主要集中在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等领域。FDA共批准了6款靶向BCMA/CD19的CAR-T细胞疗法，分别为百时美施贵宝(BMS)的Abecma、Breyanzi，传奇生物/强生的Carvykti，诺华的Kymriah，吉利德的Tecartus、Yescarta。中国市场获批的CAR-T细胞疗法共4款，分别为阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、纳基奥仑赛注射液以及伊基奥仑赛注射液等。
“业内认为，CAR-T疗法挽救了很多原本没有救治可能的患者。”马军教授表示，从治疗的风险评估角度，使用CAR-T治疗恶性淋巴和血液肿瘤的患者，往往都是晚期的病人和其他疗法已经没有治疗效果的病人，他们都把CAR-T当成了最后的救命稻草，而经过评估，绝大多数的治疗都让这些患者有了一线生机，因此从救治患者的角度，专家一直认为目前CAR-T疗法在我国使用利大于弊，所以讨论的共识是暂时不用加入警告，但要加强风险评估和终身随访。
FDA的黑框警告根本是担心CAR-T治疗引发二次肿瘤。马军教授告诉记者，“国家药监局组织专家一起，把国内外的数据放在一起进行了研究：在美国的数据显示，接受CAR-T治疗的患者中，T细胞淋巴肿瘤的发生率约为万分之一或二，而FDA不良事件报告系统（FAERS）数据也显示，已上市BCMA CAR-T疗法治疗的多发性骨髓瘤患者中，有936个不良事件报告，仅有1例T细胞淋巴肿瘤的报告。
马军此前接受人民日报健康客户端记者采访时也提到，“任何化疗放疗靶向免疫手段，都有可能导致发生二次癌症（二次癌），但这一概率非常低，约在0.1%-1%之间。无论对于临床医生还是生死濒临一线的终末期患者而言，这一风险都处于可接受范围。”
根据不同研究报道，多发性骨髓瘤患者二次肿瘤的发生率为0.98%-1.26%，我国目前发生率仅为0.02%，“目前来看，我国没有治疗后的继发性T细胞肿瘤的报告，这和已经救治的成千上万患者生命比，肯定是利大于弊。从这个角度上说，与会专家认为目前国内并不适合和美国一样加黑框警告。”马军指出。
FDA公布调查CAR-T疗法的T细胞肿瘤风险的消息后，业内也高度关注。如当地时间1月9日，CAR-T先驱、美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞免疫治疗中心和病理学与检验医学系布鲁斯·莱文（Bruce L. Levine）和卡尔·朱尔（Carl H. June）等十多位专家在《自然-医学》就发表了题为《CAR-T 细胞治疗后继发性恶性肿瘤报告后的未解答问题》的文章，指出到目前为止，估计有34400名患者接受了CAR-T疗法，观察到的T细胞肿瘤的发生率远低于其他一些疗法。
国产4款产品均提示继发性恶性肿瘤可能
马军教授强调，目前总体安全，不等于要忽略治疗中的持续风险监控。“我国在批准四个CAR-T产品上市时，均已在说明书的‘注意事项’中提示使用本品治疗后，存在发生继发性恶性肿瘤的可能性，并提示患者需终身监测继发性恶性肿瘤。”
“这次会议讨论后也形成共识，建议在说明书‘继发性肿瘤’内容项下增加：‘国外已经报告CAR-T细胞治疗后出现继发性肿瘤（包括T细胞淋巴瘤）的病例’。”马军教授透露。
“作为新兴的治疗手段，细胞免疫治疗还有很长的路要走。”多年来专注于细胞免疫疗法开发的深圳市湾岛细胞科技创始人范晓虎博士曾在接受人民日报健康客户端记者采访时认为，要让更多的患者受益，行业需要联合监管方共同进行深入研究，这对这些新一代基因与细胞治疗的健康发展至关重要，充分评估可能会存在的问题，对未来探索扩展早期癌症适应症和应用于更多非肿瘤常见病治疗的可能性意义重大。
此外，马军教授特别强调，“为充分保护患者的安全，目前CAR-T不应随便滥用于良性疾病，CAR-T细胞治疗产品的临床试验应首先在缺乏有效治疗手段的患者中开展，并在临床试验和使用中高度关注继发性肿瘤风险。这一点已经被纳入了专家共识。”
此外，此次会议还形成共识：建议为及时发现CAR-T细胞治疗产品引起继发性肿瘤的风险，并分析与治疗的相关性，要加强临床试验和使用中的风险控制措施，首先应保留患者接受CAR-T细胞治疗前的肿瘤组织或细胞、白细胞单采物以及输注用CAR-T细胞产品等生物样本。如果患者发生继发性肿瘤，及时采集肿瘤组织或细胞等生物样本，并通过对上述各阶段样本进行测序等多种分析，评估继发性肿瘤与CAR-T细胞治疗产品的相关性；对接受CAR-T细胞治疗后发生继发性肿瘤的患者应终身随访。