编者按
当前，慢性乙型肝炎（CHB）仍然是影响全球公共卫生健康的一个重要问题，一般情况下需要长期使用口服抗病毒药物进行治疗。近日，荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心Harry L. Janssen教授领衔完成了一项有关新型免疫调节药物Selgantolimod联合富马酸丙酚替诺福韦（TAF）的II期临床研究，初步证实了该方案具有较好的安全性、药效学及抗病毒活性。该项研究成果已在JHEP Rep（影响因子：8.3）杂志发表。
文章发表封图（doi: 10.1016/j.jhepr.2023.100975.）
Selgantolimod是一种新型Toll样受体8（TLR8）激动剂。Toll样受体是一类模式识别受体，可介导先天性和适应性免疫反应。TLR8位于免疫细胞（包括单核细胞、髓样DC和调节性T细胞）的内体膜上，并识别病原体相关的单链 RNA 分子。TLR8激活导致促炎细胞因子、趋化因子和干扰素的分泌，从而启动先天性和适应性免疫反应。既往的临床前研究和临床研究表明，来自TLR8信号的下游炎症免疫介质对治疗癌症和病毒感染具有疗效。TLR8信号传导具有通过细胞因子IFN-γ和TNF-α以及细胞毒性淋巴细胞产生的细胞毒性分子穿孔素和颗粒酶B抑制HBV复制的潜力。因此，TLR8激动剂被视为可能在慢性HBV和HIV等病毒感染治疗中，发挥着重要的免疫调节作用。
研究方法
该项研究共纳入未接受治疗的CHB患者67例，并按照患者的HBeAg状态进行分层，按照2:2:1的比例随机分至TAF 25 mg/g联合每周口服一次selgantolimod 3 mg、1.5 mg或安慰剂。联合治疗持续到第24周，随后进行TAF单药治疗，直到48周。患者随后停止TAF并随访至96周（无治疗随访期，TFFU期）。主要研究终点是24周时HBsAg下降 ≥1 log10 IU/mL的患者比例。
研究摘要重要图表（doi: 10.1016/j.jhepr.2023.100975.）
研究结果
安全性方面，恶心、头痛、呕吐、疲劳和头晕是最常见的不良事件。大多数不良事件为1级。在48周时没有观察到丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。有4例患者在TFFU期间出现ALT升高和肝炎发作，并且其HBV DNA水平升高。
抗病毒活性方面，没有患者达到主要研究终点。在48周时，Selgantolimod 3 mg、1.5 mg和安慰剂组的平均HBsAg变化分别为−0.12、−0.16和−0.12 log10 IU/mL；三组患者的HBV DNA均在2周时就下降≥2 log10 IU/mL，并且在TFFU期间都反弹到基线。在整个TFFU中没有观察到HBsAg、HBeAg的清除或血清学转换。分析显示，Selgantolimod增加了血清细胞因子和趋化因子，并重新分配了几个循环免疫细胞亚群。
研究结论
高达3 mg的Selgantolimod使用剂量对于CHB患者而言是安全的，且耐受性良好。基于Selgantolimod联合TAF治疗在CHB患者中的药效学和抗病毒活性，研究人员将进一步扩大样本量进行深入研究。
研究者说
Harry L. Janssen教授
当前，我们亟需探索治疗慢性HBV感染的新疗法，从而实现大多数CHB患者的功能性治愈。在这项研究中，我们明确了在CHB患者中，采用Selgantolimod联合TAF治疗是安全和可耐受的。总体而言，使用Selgantolimod治疗的患者HBsAg水平下降幅度不大；然而进一步的亚组分析显示，治疗期间ALT水平高于正常上限的患者与ALT水平正常的患者相比，其HBsAg下降幅度更为显著（-0.20 vs. -0.03 log10 IU/mL；P<0.001）。上述研究结果表明，CHB患者基线时的HBV特异性免疫反应，可能影响其Selgantolimod治疗应答。未来，我们需要进一步研究Selgantolimod的具体作用机制及其治疗应答的相关临床特征，此外，它也提示我们在采用类似免疫调节途径的抗HBV治疗研究中，也应充分考虑到治疗应答的个体化差异。
原文链接：Janssen HL, Lim YS, Kim HJ, et al. Safety, pharmacodynamics, and antiviral activity of selgantolimod in viremic patients with chronic hepatitis B virus infection. JHEP Reports 2024 vol. 6 j 100975