感染性休克“液体复苏”评估方法？如何在纠正休克、避免组织水肿之间选择合适的“量”？

1992年，美国胸科医师学会（ACCP）和危重病学会（SCCM）联合发表了一部专家共识，但其中对感染性休克的认识和诊治推荐并不多，更多的是指导临床医生从各方面对感染性休克进行研究，以及后续指导治疗。2002年，由欧洲危重病医学学会（ESICM）、美国危重病医学学会（SCCM）和国际脓毒症论坛（ISF）共同发起组织了一项大型国际组织的合作项目——拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC），2004年该项目发表了第一部指南，指南中提到一个思路，即“6小时集束化管理”。2016年该指南更新，并提出了3小时集束化管理策略，即我们所熟知的Sepsis 3.0。2018年指南再次更新，提出了1小时集束化管理策略。最近的一次更新是在2021年。Sepsis 3.0将脓毒症定义为感染或可疑感染+SOFA评分≥2分。感染性休克新的定义主要是指在脓毒血症基础上，如果进行了液体复苏，仍然需要血管活性药物维持平均动脉压（MAP）＞65 mmHg，而且乳酸（Lac）水平＞2 mmol/L。

因疾病导致的液体摄入不足，液体丢失过多，内皮细胞损伤所致液体由微循环进入组织间隙，以及心功能不全等原因导致静脉回心血量减少，进而引起大循环血流动力学不稳定，出现低血压表现，此时即需要进行补液治疗。

无论是早期目标导向性治疗（EGDT），还是后期的集束化管理策略，在治疗感染、补液、血管活性药物使用、病原学等方面，都要根据循证医学证据对脓毒血症进行规范化治疗，其中非常重要的一个环节就是液体复苏。

2.1  病例反思

病史：患者，女性，78岁，因“发热4天入院”。入院4天前发热，最高体温38.4℃，双氯芬酸钠退热，当地医院治疗期间出现意识障碍，予气管插管，转入我科。起病以来饮食差。患者有高血压病史10余年，糖尿病病史20余年。

查体：T 40℃，HR 131次/分，BP 116/55 mmHg[去甲肾上腺素1.1 μg/（kg·min）]，RR 25次/分，气管插管接呼吸机辅助通气，镇静镇痛，P-A/C，FiO₂ 50%，右下肺呼吸音低。

辅助检查：当地医院肺部CT示右下肺不张，氧合指数155 mmHg。

入院检査：Lac 10 mmol/L；下腔变异度100%（吸气末1.0 cm，呼气末0）。白细胞计数（WBC）25.69×10⁹/L，中性粒细胞百分比（NEU%）88.6%，血小板（PLT）计数25×10⁹/L，降钙素原（PCT）3.63 ng/ml，中心静脉压（CVP）2.72 cmH₂O。

诊断：感染性休克，右下肺不张。

治疗：液体复苏3234 ml。

评估：CVP 10 cmH₂O，BP 125/60 mmHg[去甲肾上腺素0.067 μg/（kg·min）]，Lac 3.8 mmol/L。

问题：患者吸氧浓度逐渐增加，氧合指数下降（94 mmHg）。床旁胸片可见两肺肺水肿。如何在纠正休克与避免组织水肿之间选择合适的液体复苏的“量”？

2.2  文献复习

2001年N Engl J Med 杂志上发表了一项随机对照研究，该研究中EGDT补液方法为，当CVP达到8～12 mmHg，如果MAP＜65 mmHg，就予以血管升压药；如果MAP＞90 mmHg，就予以血管舒张药，目标是将MAP控制在65~90 mmHg。如果中心静脉血氧饱和度（ScvO₂）＜70%，可以输注红细胞，使红细胞压积（HCT）＞30%；如果HCT＞30%，ScvO₂仍然＜70%，就给予强心剂，使ScvO₂＞70%，达到液体复苏、循环稳定的标准。与常规对照组比较后发现EGDT获得了较好的效果，患者的全因死亡率、感染性休克死亡率都明显降低，28天及60天死亡率也都显著下降，并且心血管突发事件明显减少。此后，临床医生多以此为模板治疗感染性休克。

2004年，SSC指南提出的6小时液体复苏目标为：①CVP 8～12 mmHg，MAP 65 mmHg，尿量为0.5 ml/（kg·h），ScvO₂或混合静脉血氧饱和度＞70%。随后有多项研究验证了EGDT的效果。2010年和2015年在Intensive Care Med 和Crit Care Med 杂志分别发表了两项回顾性研究，结果显示液体复苏和集束化管理的依从性越高，患者的死亡率下降越明显。这也证明EGDT指导的液体复苏是有效的。然而，2014年N Engl J Med 杂志发表了著名ProCESS研究，该研究发现EGDT方案并不能改善严重脓毒症/感染性休克患者预后，三组（基于方案的EGDT组，基于方案的标准治疗组，常规治疗组）患者在90天死亡率、1年死亡率或器官支持需求方面并没有显著差异。该研究在随机分组之前已经予患者约2000 ml的液体复苏量，随机分组后6小时，三组患者的复苏量也基本达到2200～3000 ml，6～72小时又给了4000~5000的液体，可见这种液体复苏量非常大。同年，N Engl J Med杂志又发表了另外一项评估EGDT有效性的研究——ARISE研究，该研究也发现EGDT指导的治疗和常规治疗在改善患者预后方面并无显著差异。该研究在随机分组之前每组患者的液体复苏量约为34 ml/kg，分组后6小时的补液量为23～26 ml/kg，6～72小时为60 ml/kg。2015年发表的ProMISe研究也显示EGDT方案未能改善感染性休克患者的预后，而且该研究中患者的补液量也非常多。综合上述，无论是ProCESS研究、ARISE研究，还是ProMISe研究，总的液体复苏量都较大，然而这几项随机对照研究并未发现感染性休克患者的死亡率有明显降低。

2017年Critical Care 杂志发表了一篇Meta分析，共纳入85项研究3601例患者，在液体复苏之后即刻、1～10 min以及＞10 min评估患者对液体复苏有无反应。结果发现几乎50%的患者对液体复苏都没有反应。2019年发表于JAMA 杂志的一项随机对照研究将纳入的424例患者随机分入不同组，结果显示，随着时间的推移，对液体复苏有应答的患者数量越来越少，无应答的患者数量越来越多，到8小时时液体复苏的应答率非常低。

2017年N Engl J Med 杂志发表了一项研究，分析3小时集束化管理能否改善感染性休克患者的预后。研究发现：在0～12小时内，3小时集束化管理的所有项目完成得越早，患者的死亡率越低；完成得越晚，患者的死亡率越高。研究还发现，抗生素使用得越晚，患者死亡率也越高。无论在1小时还是在12小时增加液体量，对死亡率都没有明显影响，说明额外的液体复苏与死亡率无明显相关性。

2006年发表的FACCT研究将限制性液体复苏和开放性液体复苏进行了比较，连续7天，主要终点为60天死亡率。限制性液体复苏患者从第二天开始出现液体负平衡。结果显示：两组患者60天死亡率没有明显差别，限制性液体复苏并未降低死亡率，但缩短了机械通气时间和ICU住院时间，改善了心血管和中枢神经功能障碍，降低了需要血液透析的概率。2023年发表在Intensive Care Med 杂志的一项研究也比较了限制性液体复苏和开放性液体复苏的效果，该研究的限制性液体复苏策略是严格控制液体的入量，缺多少补多少，不额外补液，补液的时间偏保守，当MAP＜50 mmHg，尿量＜0.1 ml/（kg·h）才开始液体复苏。对照组根据SSC指南进行液体复苏。结果显示：两组患者1年的生存曲线、生活质量评分以及认知功能评分均无显著差异。限制性液体复苏没有降低患者的死亡率。同年，N Engl J Med 杂志也发表了一项限制性液体复苏和开放性液体复苏的随机对照研究，该研究中的限制性液体复苏策略也是严格控制液体入量，“Rescue fluid”抢救液体后血压仍不达标，优先使用血管活性药来维持血压。研究中限制性液体复苏和开放性液体复苏两个组的液体复苏量有显著差异，在前6小时，限制性液体复苏的液体量平均为500 ml，开放性液体复苏平均约2300 ml，限制性液体复苏组的24小时平均液体入量为1267 ml，开放性液体复苏组为3400 ml。两组患者90天死亡率、器官功能支持时间、肾脏替代治疗时间、血管活性药使用时间、ICU和总住院时间、气管插管率、ARDS发生率、心率失常发生率均无显著差异。

2019年Am J Respir Crit Care Med 杂志发表了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，纳入了310例被诊断患有败血症伴低血压的成年患者，随机分为早期去甲肾上腺素组和对照组。两组的基础治疗均参照2012年SSC指南，早期去甲肾上腺素组予输注去甲肾上腺素0.05 mg/（kg·min），对照组予安慰剂治疗。结果发现早期使用去甲肾上腺素能够更早纠正休克，患者的血压、尿量、乳酸更早达标，然而患者预后并无显著改善，但似乎早期去甲肾上腺素组患者的生存率有更高的趋势。

2020年发表在Crit Care 杂志的一项研究分析了早期使用去甲肾上腺素对感染性休克患者的影响。早期组在液体复苏期间就开始使用去甲肾上腺素，晚期组在液体复苏后1小时才开始使用去甲肾上腺素。结果显示：早期组的液体量明显多于晚期组。早期使用去甲肾上腺素患者的死亡率明显低于更晚时间使用去甲肾上腺素的患者，说明早期使用血管活性药物能够改善患者预后。同期发表的一项Meta分析显示早期使用血管活性药可以改善感染性休克患者预后。

从大量液体复苏到限制性液体复苏再到早期使用去甲肾上腺素等研究结果的陆续公布，相关指南也在更新。2021年发布的SSC指南对液体复苏量的推荐更加保守，对限制性液体复苏和开放性液体复苏并无推荐，指南建议使用升压药的时机提前。

2.3  液体复苏评估方法

对液体复苏治疗反应的评估方法近年来也在不断更新，动态评估指标包括心率、中心静脉压、收缩压、中心静脉血氧饱和度等，后续推荐直腿抬高试验合并心输出量、补液后每搏输出量变化，收缩压或脉压、胸内压变化引起的每搏输出量增加，以及更精确的超声血流动力学监测等。在组织灌注方面，既往评估微循环灌注的指标主要为血清乳酸，近年提出利用毛细血管充盈时间来进行评估。随着液体复苏评估方法的增多，也需要更多的临床试验进行验证，并进一步明确液体复苏的量，以指导临床更好地进行治疗。

2019年发表在JAMA杂志的ANDROMEDA-SHOCK研究比较了基于血清乳酸和毛细血管充盈时间指导的液体复苏策略对感染性休克患者28天死亡率的影响。结果显示：毛细血管充盈时间指导的液体复苏组72小时器官功能损伤评分低于血清乳酸指导的液体复苏组；毛细血管充盈时间指导的液体复苏组患者28天死亡率为34.9%，血清乳酸指导的液体复苏组28天死亡率为43.4%。该研究结果不能支持使用毛细血管充盈时间来指导液体复苏。2020年Am J Respir Crit Care Med 杂志发表了一篇针对ANDROMEDA-SHOCK研究的贝叶斯分析，结果发现毛细血管充盈时间指导的液体复苏策略更有效，可以降低死亡率并能更快地解决器官功能障碍问题。

对于全身感染或感染性休克患者，2021年SSC指南建议使用动态指标来指导液体复苏，通过直腿抬高试验或对补液的反应、每搏输出量、每搏输出量变异度、脉压变异度、超声心动图等来评估液体复苏的效果，并推荐使用毛细血管充盈时间来指导液体复苏。

大量液体复苏并未明显改善感染性休克患者的预后，部分患者对大量液体复苏可能无反应，甚至可能增加肺水肿的发生，延长气管插管时间，增加血液透析需求，加重医疗负担等。限制性液体复苏没有增加死亡率。回顾性研究和Meta分析发现早期使用血管活性药能够改善感染性休克患者预后。临床需要有效且持续的评估指标，以指导液体复苏，而且需要开展更多的临床试验，增加循证证据，指导治疗。