从免疫细胞谜题到哮喘治疗：Th2细胞成为革命性突破

哮喘是一种常见的慢性气道疾病，全球有超过2亿人受累。哮喘的标志包括气道狭窄、慢性气道和组织炎症、气道平滑肌增生和高反应性以及气道重塑。多年来，哮喘被认为是典型的2型疾病，经常观察到特应性、嗜酸性粒细胞增多和过敏原特异性IgE升高。目前认为2型炎症与上皮源性细胞因子、Th2和2型固有淋巴样细胞（ILC2）分泌的2型细胞因子有关。Th2细胞作为白介素（IL）-4、IL-13等2型细胞因子的主要来源，长期以来被视为哮喘发病机制的核心。

近期，单细胞水平研究免疫细胞异质性的技术突破使Th2细胞再次成为关注焦点，Th2细胞在哮喘中复杂且多样化的作用得以揭示。发表于Journal of Experimental Medicine的最新综述[影响因子（IF）：15.3]^[1]重点强调了这些新作用，并将Th2细胞重新定位为哮喘的核心环节，本文将对其总结提炼，以飨读者。

哮喘表型（指哮喘患者的临床表现，如症状、体征和肺功能）可能与不同的内型相关，但也可能因个体差异、年龄、环境和既往或现有治疗而有所不同。哮喘内型是指在哮喘患者中存在不同病理生理机制，这些机制可能由不同细胞类型和介质相互作用所致，而Th2细胞在这个过程中占据中心地位。

具体而言，Th2细胞作为与哮喘发病机制密切相关的主要T细胞类型，在哮喘中的多样化作用和调节功能受组织位置、疾病阶段和严重程度的影响。Th2细胞分泌的2型细胞因子（IL-4、IL-13和IL-5等）能够驱动哮喘的免疫和生理特征，如免疫球蛋白E（IgE）介导的炎症、嗜酸性粒细胞增多、气道高反应和杯状细胞增生。

此外，随着认识的加深，临床对Th2细胞生物学的理解有所提高。目前认为在哮喘患者中，肺部驻留记忆Th2细胞（Trm）是气道壁内细胞-细胞相互作用的主要驱动因子，通过与上皮细胞、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等信号通路进行相互作用，在气道壁内部发挥作用，进而影响和塑造其他T细胞应答的能力。

需要注意的是，Th2细胞具有不同的亚型，这些亚型在病理过程中发挥相互依赖和协同作用；另一方面，Th2细胞能与其他T细胞亚群（如Th17细胞、Th1细胞）相互作用，共同参与哮喘的发病过程，如Th17细胞及其产生的IL-17A在哮喘中较为常见，特别是在更严重的哮喘患者中。

总体而言，Th2细胞在哮喘免疫应答中的核心纽带地位是由于它们在哮喘发病机制中的重要作用，以及与其他细胞类型和信号分子的相互作用，更深入地了解这些细胞类型有助于为哮喘患者提供更有效的治疗策略。

此外，Th2细胞也在哮喘中许多其他过程中发挥着不可或缺的作用，如可以作为炎症和神经元调节行为反应之间的桥梁 、在上皮分化和损伤修复中发挥重要作用等。未来在患者中研究这些关系将至关重要，可以进一步将研究结果从小鼠模型转化为临床表型和内型。

许多研究使用小鼠模型探究了Th2细胞在哮喘发病机制中的作用，对Th2细胞在哮喘患者和健康个体中的差异进行分析，并通过单细胞RNA测序技术评估了Th2细胞的异质性和功能。结果发现相比其他细胞因子，IL-4和IL-13可更广泛参与哮喘的病理与生理机制，是驱动2型炎症、维持2型炎症型哮喘患者变态反应的关键和核心细胞因子。

在肺固有Th2细胞产生的典型2型细胞因子中，IL-13在疾病稳定期间最容易检测到，并且可能是促进气道病理学的最重要细胞因子；Th2细胞可以直接抑制纤毛上细胞的分化，促进分泌黏液的细胞，并限制抗病毒防御基因的表达。此外，IL-13基因表达特征在哮喘患者的上皮细胞中也最容易检测到，并且与过敏原暴露后的气道黏液相关。

而IL-4是2型炎症的上游细胞因子，在2型哮喘疾病的发生发展中发挥重要调控作用，能够驱动初始Th细胞（Th0）向Th2细胞分化和增殖、促进B细胞表达MHC Ⅱ类分子，增强抗原递呈能力、促进抗体类别转换产生IgG1和IgE以及参与嗜酸性粒细胞的募集和促炎因子的释放。与IL-4Rα链相关的JAK１和与IL-4Rγ链相关的JAK3能诱导STAT6活化，将胞外信号转递到胞内诱导下游络氨酸残基磷酸化，直接/间接调控Th2细胞因子的表达^[2]。

在一系列AAD模型中，IL-4和IL-13在2型哮喘中的重要作用也得以证明。此外T细胞衍生的IL-4和IL-13对于生命早期暴露于尘螨（HDM）或链格孢腐霉（Al-ternaria）暴露后气道高反应性的发展也至关重要。

用于治疗哮喘的生物疗法的出现对患者的治疗选择产生了重大影响，目前有多种生物疗法可靶向Th2和其他免疫细胞产生的2型介质。如针对IL-5/R轴的美泊利单抗和瑞利珠单抗能降低中重度嗜酸性哮喘患者的发作率，改善患者生活质量。

但值得注意的是，从2型生物制剂的临床研究中可以清楚地看出，确定正确的患者有助于治疗的成功。根据2型生物标志物[如嗜酸性粒细胞计数升高、呼出气一氧化氮分数（FeNO）升高或血清骨膜蛋白]预选的患者中，2型治疗似乎最有效。针对IL-4Rα链的度普利尤单抗已被证明可减少许多2型炎症标志物，包括趋化因子嗜酸细胞活化趋化因子-3、胸腺活化调节趋化因子（TARC）和FeNO^[3-6]。