钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）已应用于器官移植的抗排异治疗多年。目前，肾移植受者在术后会长期服用CNIs。然而，CNIs有一定的肾毒性，可能减少移植肾的寿命。值得注意的是，一些病例表明，选择性T细胞共刺激阻断剂贝拉西普（belatacept），此类药物没有肾毒性，学者推论认为其不会影响移植肾的寿命与功能。但是，贝拉西普缺乏大规模临床研究，上述推论是否成立还尚不明确。

2024年2月22日，CJASN发布了一项关于贝拉西普用于肾移植受者的大规模临床研究，该研究表明，与维持CNIs治疗的肾移植受者相比，从CNIs转换为贝拉西普的患者，其肾移植失败风险和安全性均较高。

研究设计

这是一项来自法国的队列研究，纳入研究的患者为成人肾移植受者，所有患者在肾移植后的初期均接受CNIs的治疗。纳入研究后，随机分为维持CNIs治疗组和贝拉西普组，但分组也会考虑患者的生理状况（如对CNIs治疗不耐受）。CNIs的治疗是基于三联免疫抑制治疗方案，即CNIs+吗替麦考酚酯或霉酚酸+糖皮质激素。

研究的主要疗效终点是移植手术后第7年时，移植肾的存活率。移植肾的存活定义为移植肾未发生肾衰竭或估算肾小球滤过率（eGFR）为0的情况。次要终点患者的生存率、eGFR变化与安全性。此外，研究人员通过iBOX系统评分，估算了肾移植受者的长期肾脏存活率。

安全性终点包括了严重的病毒感染、免疫相关的并发症、代谢性并发症、心血管并发症和肿瘤学并发症。

研究结果

维持CNIs治疗组和贝拉西普组各有243例患者入组。贝拉西普组中有许多患者在转换前被肾活检证实存在CNIs肾毒性。在转换为贝拉西普的患者中，肾移植受者和供者的平均年龄分别为55岁和60岁。值得注意的是，大部分肾脏来源于死亡供者（83%）。在队列匹配后，两组患者的基线特征无显著差异。

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主要疗效终点

经过7年随访后，贝拉西普组的肾移植存活率为78%（95% CI，71~84），维持CNIs治疗组则为63%（95% CI，56~70），贝拉西普组的存活率显著较高（P＜0.001；图1）。两组肾移植失败的原因分布相似（P = 0.79），都主要是慢性抗体介导的排斥反应。

图1 两组移植肾的存活率

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次要疗效终点

在随访期间，贝拉西普组中有67例（28%）患者死亡，维持CNIs治疗组则有87例（36%）患者死亡（P =0.34），两组患者的死因相似，主要为感染，如新冠病毒。

值得注意的是，维持CNIs治疗组的平均eGFR为20.2ml/min/1.73㎡，贝拉西普组的平均eGFR为26ml/min/1.73㎡，显著高于维持治疗组（P = 0.04）。

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安全性终点

两组的安全性结局（包括T细胞介导的排斥反应、抗体介导的排斥反应、心血管事件和癌症发生率）相似。但是，贝拉西普组的新发蛋白尿比例较高（37% vs 21%；P＜0.001），而新发循环抗供者特异性人类白细胞抗原（DSA HLA）的发生率较低（10% vs 21%；P = 0.002）。

在亚组分析中，不论患者是否存在肾功能恢复延迟（DGF），DSA HLA阳性，贝拉西普组的肾移植存活率均高于维持CNIs治疗组（P＜0.001）。此外，在iBox评分中，贝拉西普组也优于维持CNIs治疗组（P = 0.001）。

研究讨论

这项研究表明肾移植受者接受CNIs治疗后可以转换为贝拉西普，从而避免肾毒性以及其他不良事件的侵害，而且与继续接受CNIs治疗相比，转换为贝拉西普的患者有更佳的肾脏存活率。尽管贝拉西普组患者的蛋白尿发生率较高，但安全性结局仍可接受。

既往研究对于贝拉西普在肾移植受者中的使用存在一些不足，包括纳入患者数量较少，随访时间短等情况。本研究的主要优势来源于随访时间较长，纳入患者数量较多。因此，发现到一些贝拉西普对于肾移植受者的新特性。首先，既往研究表明，贝拉西普的急性排斥反应较高，但本研究发现，贝拉西普组患者的移植肾长期存活率较高。这表明，可以在初期进行CNIs治疗，稳定后，再转换为贝拉西普。其次，本研究证实接受CNIs治疗的肾移植受者可以转换为贝拉西普。最后，不论是否存在DGF或DSA HLA阳性，贝拉西普的疗效均较好。

由于器官短缺，全球范围内越来越多的肾移植受者接受了死亡供者的肾脏。与活体供者相比，死亡供者肾脏的质量可能较低。既往研究表明，死亡供者的肾脏中可能存在中度至重度的动脉硬化、动脉玻璃样变性等情况。如果采用CNIs预防排斥反应，则其肾毒性可能不利于移植肾的功能恢复。与CNIs相比，贝拉西普无肾毒性，且可以改善上述肾移植受者的预后。因此，对于存在供肾质量较差的患者，转换为贝拉西普可能会延长其移植肾的寿命。

总的来说，该研究表明，肾移植受者在初期接受CNIs治疗后，转换为贝拉西普可能优于长期接受CNIs治疗。

参考文献：

1. Divard,Gillian，Aubert, Olivier，Debiais-Deschamp Charlotte，et al. Long-Term Outcomes after Conversion to a Belatacept-BasedImmunosuppression in Kidney Transplant Recipients. Clinical Journal of theAmerican Society of Nephrology ():10.2215/CJN.0000000000000411, February 22,2024.

贝拉西普，肾移植受者的新宠？