研究显示，在接受利妥昔单抗治疗的系统性红斑狼疮(SLE)患者中，严重感染发病率为1.2-18.7/100患者-年。大多数严重感染事件发生在开始利妥昔单抗治疗后6个月内，呼吸道和尿路感染是主要类型。虽然有大量研究证实了利妥昔单抗治疗难治性SLE的有效性和安全性，但文献中很少专门讨论利妥昔单抗治疗后SLE严重感染的危险因素。

在此背景下，我国台湾学者开展了一项回顾性研究，评估使用利妥昔单抗后180天随访期内SLE患者严重感染的发生率，并确定利妥昔单抗治疗后患者严重感染的危险因素和保护因素，该研究成果近期发表于期刊The Journal of Rheumatology(IF：3.9)。

一、研究设计

本项回顾性研究纳入2007年1月1日至2016年6月30日期间的SLE患者。根据1997年美国风湿病学会SLE分类标准或2012年系统性狼疮国际合作诊所修订分类标准，检查患者输注利妥昔单抗的适应证及诊断。对利妥昔单抗治疗的SLE患者进行分析。严重感染的定义是任何需要住院治疗的细菌、真菌或病毒感染性疾病。

主要研究终点为首次输注利妥昔单抗后180天随访期间内首次发生的严重感染。次要终点是180天随访期间的任何严重感染事件或死亡。

二、研究结果

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基线特征

该研究最终纳入174例接受利妥昔单抗治疗的SLE患者，女性156例(89.7%)。所有患者平均年龄为38.8岁，平均SLE疾病活动性指数2000(SLEDAI-2K)评分为10.5。

174例患者中，共有110例患者因肾脏受累接受了利妥昔单抗治疗，26例患者(40.6%)因血液学受累接受治疗，9例患者(14.1%)因关节炎接受治疗，9例患者(14.1%)因神经系统受累接受治疗，20例患者(31.3%)因SLE的其他器官系统受累接受治疗。纳入患者平均尿蛋白为3.64 g/d，28.7%的患者合并慢性肾脏病(CKD)。CKD定义为估算肾小球滤过率(eGFR)≤60 mL/min/1.73m² 。

为控制SLE高疾病活动状态，泼尼松龙或者其他等效剂量激素的基线平均剂量为15mg/d。使用的其他免疫抑制剂包括剂如羟氯喹(n=81)、霉酚酸酯(n=64)、钙调磷酸酶抑制剂(n=37)、硫唑嘌呤(n=39)和环磷酰胺(n=8)。

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严重感染和死亡

在180天的随访期间内，174例SLE患者中有31例SLE患者出现42次严重感染(患病率:24.1%；发病率:51次/100患者-年)。严重感染首次发生的中位时间为41d(四分位数间距：22-58d)。肺炎(30.4/100患者-年)是严重感染的主要类型，其次是软组织感染、腹腔感染和肺孢子菌肺炎(均为6.1/100患者-年)。该研究中，无SLE患者接受肺炎球菌疫苗或使用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶预防肺孢子菌肺炎。

在180天的随访期间内，12例(6.9%)患者死亡(粗死亡率:14.6/100患者-年)，其中11例患者死于肺炎，1例患者死于腹腔内出血伴低血容量性休克。

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严重感染相关因素

采用Cox比例风险模型分析所有SLE患者首次发生严重感染的相关因素(表1)，多因素分析显示，合并CKD(HR:2.88，95%CI:1.3-6.38)、泼尼松龙或者其他等效剂量激素的基线平均剂量≥15mg/天(HR:3.5，95%CI:1.57-7.78)是发生严重感染的危险因素，而SLE患者接受利妥昔单抗治疗后，使用羟氯喹为保护因素(HR:0.35，95%CI:0.15-0.82)。

表1 SLE患者经利妥昔单抗治疗后在180天内出现首次严重感染相关因素

注：SLE，系统性红斑狼疮；CI，置信区间；HR，风险比；SLEDAI-2K，系统性红斑狼疮疾病活动指数2000；eGFR，估算肾小球滤过率

此外，Kaplan-Meier分析亦证实，在利妥昔单抗治疗后的180天内，所有SLE患者发生严重感染的危险因素包括合并CKD(图1A)、泼尼松龙或者其他等效剂量激素的基线平均剂量≥15mg/天(图1B)，而羟氯喹的使用则降低了严重感染的风险(图1C)。

图1 SLE患者在利妥昔单抗治疗后180天内发生严重感染的Kaplan-Meier曲线

三、研究结论

在SLE患者使用利妥昔单抗治疗后，CKD和泼尼松龙或者其他等效剂量激素的基线平均剂量≥15mg/天是发生严重感染的危险因素。此外，使用羟氯喹是利妥昔单抗治疗后发生严重感染的保护因素。此外，近期公布的生物制剂在SLE应用的中国专家共识中指出，临床需关注使用生物制剂(尤其利妥昔单抗)患者的血清Ig水平，若IgG<3g/L，则感染风险较高，应考虑停药并及时静注人免疫球蛋白（IVIG），部分患者还可以考虑预防性使用抗生素。此外，建议同时监测其他可能提示感染风险的指标，如血C反应蛋白(>50mg)、降钙素原(>0.5μg/L)、总淋巴细胞计数(≤1.0x109/L)等。

参考文献:

1.Sun YS， Huang DF， Chen WS， et al. Risk Factors and Incidence of Serious Infections in Patients With Systemic Lupus Erythematosus Undergoing Rituximab Therapy. J Rheumatol. 2024 Feb 1;51(2):160-167. doi: 10.3899/jrheum.2023-0623.

2.耿研，武丽君，谢其冰，等. 生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识(2024版). 中华风湿病学杂志，2024，28(02):78-92. DOI:10.3760/cma.j.cn141217-20230711-00190-1

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