精神分裂症是一种高遗传度的重性精神障碍，以阳性症状、阴性症状和认知功能缺陷为主要临床特征，影响全球约1%的人口，并具有较高的致残率、死亡率和沉重的疾病负担。网格蛋白介导的内吞作用（Clathrin-mediatedendocytosis，CME）在突触囊泡的循环和释放中起关键作用[1]，而正常的突触结构和功能对于维持神经环路信号的精确传递有重要作用并参与脑高级功能[2, 3]。大量研究提示包括CME受损在内的突触结构和功能异常与精神分裂症的发病相关[4-8]。然而，潜在的遗传风险因素和致病分子机制目前仍不完全清楚。此外，精神分裂症患者通常需要长期用药，而目前临床仍以“经验化”或“试错法”为主要治疗策略，由于疗效不佳导致的临床换药影响其治疗依从性和预后，因此亟需解析影响药物疗效个体化差异的遗传风险因素及机制并为将来精神分裂症的精准治疗提供相关依据。

近日，北京大学第六医院李俊研究员和张岱教授团队在Science Bulletin发表了题为“STON2 variations are involved in synaptic dysfunction and schizophrenia-like behaviors by regulating Syt1 trafficking”的研究论文。该研究发现STON2的307Pro-851Ala风险变异通过影响CME过程导致兴奋性突触传递和可塑性受损，增加精神分裂症的易感性，同时有望为携带该变异患者的个体化药物治疗提供指导。

Stonin 2（STON2）基因编码突触前网格蛋白复合物中的成员之一。既往本课题组发现STON2的两个位于外显子的常见变异（rs3813535和rs2241621）及其组成的单倍型C-C（307Pro-851Ala）与中国汉族人群精神分裂症发病显著相关[9]。此外，另一项研究也证实rs3813535变异与首发未使用抗精神病药物的精神分裂症患者皮质表面积改变有关[10]。在本研究中，通过进一步对大样本精神分裂症和对照人群的遗传分析发现STON2的C-C（307Pro-851Ala）单倍型增加了精神分裂症的易感性风险。神经生物学机制研究发现STON2（307Pro851Ala）变异与突触前膜的钙传感器蛋白Synaptotagmin-1 (Syt1)的相互作用减弱，导致体内Syt1分布异常，兴奋性突触前的囊泡内吞和循环释放过程受损。突变敲入小鼠出现突触传递功能障碍，以及社会功能退缩、感觉门控功能受损和对MK-801等拟精神病药的敏感性增加等类似精神分裂症样的行为表现。进一步的药物基因组学数据分析表明，在七种抗精神病药物中，携带C-C（307Pro-851Ala）单倍型的精神分裂症患者对氟哌啶醇治疗响应优于T-A（307Ser-851Ser）携带者。通过急性氟哌啶醇给药可以挽救STON2（307Pro-851Ala）突变敲入小鼠的突触传递缺陷，有效改善突变小鼠的精神分裂症样行为。研究结果证实精神分裂症相关STON2变异对兴奋性突触前的囊泡内吞、循环释放和突触功能的影响，且有望基于STON2基因分型分析指导精神分裂症的个体化治疗。

STON2变异对突触传递和精神分裂症样行为影响的模型：STON2^307Pro851Ala突变敲入小鼠表现出突触传递异常和精神分裂症样行为，使用氟哌啶醇能够挽救突触功能障碍和行为异常。

北京大学第六医院李俊研究员和张岱教授团队长期从事精神疾病的遗传学研究，通过筛选疾病易感基因并利用基因修饰小鼠模型解析发病机制和探索潜在干预策略。论文共同第一作者为北京大学第六医院马远林博士（现就职于重庆医科大学附属第一医院神经病学重点实验室）和高凯博士（现就职于昌平实验室）。中国科学院昆明动物研究所徐林研究员、北京师范大学章晓辉教授以及北京大学第六医院岳伟华教授、王力芳研究员课题组参与完成了部分研究工作并提供了宝贵的意见建议和技术指导。

【参考文献】

1. Watanabe, S., et al., Clathrin regenerates synaptic vesicles from endosomes. Nature, 2014. 515(7526): p. 228-33.

2. Sudhof, T.C. and R.C. Malenka, Understanding synapses: past, present, and future. Neuron, 2008. 60(3): p. 469-76.

3. Rabinowitch, I., D.A. Colon-Ramos, and M. Krieg, Understanding neural circuit function through synaptic engineering. Nat Rev Neurosci, 2024. 25(2): p. 131-139.

4. Focking, M., et al., Common proteomic changes in the hippocampus in schizophrenia and bipolar disorder and particular evidence for involvement of cornu ammonis regions 2 and 3. Arch Gen Psychiatry, 2011. 68(5): p. 477-88.

5. Yin, D.M., et al., Calcyon stimulates neuregulin 1 maturation and signaling. Mol Psychiatry, 2015. 20(10): p. 1251-60.

6. Schubert, K.O., et al., Hypothesis review: are clathrin-mediated endocytosis and clathrin-dependent membrane and protein trafficking core pathophysiological processes in schizophrenia and bipolar disorder? Mol Psychiatry, 2012. 17(7): p. 669-81.

7. Howes, O.D. and E.C. Onwordi, The synaptic hypothesis of schizophrenia version III: a master mechanism. Mol Psychiatry, 2023. 28(5): p. 1843-1856.

8. Sheridan, S.D., J.E. Horng, and R.H. Perlis, Patient-Derived In Vitro Models of Microglial Function and Synaptic Engulfment in Schizophrenia. Biol Psychiatry, 2022. 92(6): p. 470-479.

9. Luan, Z., et al., Positive association of the human STON2 gene with schizophrenia. Neuroreport, 2011. 22(6): p. 288-93.

10. Xiang, B., et al., Cortical surface area correlates with STON2 gene Ser307Pro polymorphism in first-episode treatment-naive patients with schizophrenia. PLoS One, 2013. 8(6): p. e64090.

Science Bulletin | 李俊/张岱团队揭示STON2风险变异增加精神分裂症易感性的突触新机制