早期控糖，持久获益——早期血糖控制在T2DM管理中的重要作用

从基础研究到临床研究，科学家们对代谢记忆/遗留效应现象的探索之路从未止步。2003年DCCT/EDIC小组首次提出代谢记忆的概念¹，并定义为初始高血糖状态所产生的对微血管和大血管并发症的长期危害现象^1-3。2008年UKPDS研究小组首次提出遗留效应的概念⁴，并定义为即使在长时间停止干预后，强化血糖控制对疾病结果或并发症持续产生有益影响的现象^4,5。“代谢记忆”和“遗留效应” 是类似的概念，用于描述早期强化血糖控制对糖尿病微血管和大血管并发症的长期有益影响²。

DCCT/EDIC和UKPDS随访结果显示，早期良好血糖控制对于1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）患者具有明确的微血管和大血管获益（图1）^4,6。但值得注意的是，DCCT研究中早期强化治疗的严重低血糖发生率是常规治疗的3倍⁶，提示早期强化降糖治疗虽有长期获益，但治疗时仍需注意避免低血糖。

图1. 多项研究中微血管和大血管并发症风险

近期，发布多项代谢记忆/遗留效应与糖尿病长期获益的新证据，进一步明晰了以下问题，为糖尿病管理策略带来新的启示。

UKPDS随访44年结果显示，T2DM早期强化降糖治疗，可降低远期的心梗风险及全因死亡率（图2）⁷。一项纳入7项RCT研究，共40346例T2DM患者的荟萃分析显示，与常规治疗相比，早期强化血糖控制显著降低远期主要心血管不良事件（MACE）发生率（OR 0.86，95%CI 0.77–0.96；P=0.007），进一步分析显示，病程越短的糖尿病患者，早期良好控糖后远期MACE事件获益显著（图3），此外，基线无心血管疾病的患者早期良好控糖，显著降低远期MACE风险36%⁸。

图2. UKPDS 44研究中心梗风险（左）和全因死亡率（右）

图3. 病程<10年（左）和病程＞10年（右）患者远期MACE风险

DCCT研究小组比较了随访26年期间强化组与常规组的远期并发症发生风险，旨在评估代谢记忆对糖尿病远期并发症影响持续的时间。结果显示，对于降低糖尿病视网膜病变进展，代谢记忆的保护作用可持续11年；对于降低糖尿病白蛋白尿，代谢记忆的保护作用可持续9-10年；对于降低糖尿病心血管并发症，代谢记忆的保护作用可持续11-12年⁹。此外，UKPDS最新随访研究证实，T2DM早期控糖的遗留效应在44年随访过程中仍持续存在。研究结果显示，早期强化血糖控制降低26%微血管并发症风险，降低10%任意糖尿病相关终点风险，心肌梗死风险降低15%，全因死亡率风险降低11%（图4）¹⁰。

图4. UKPDS 44随访研究中大血管和微血管并发症风险

为探讨早达标或延迟达标对于糖尿病患者远期并发症的影响，DCCT/EDIC研究小组使用Cox比例风险回归模型，估计T1DM肾脏并发症和心血管并发症的20年累计发病率，以评估不同强化治疗顺序（先严格后宽松 vs. 先宽松后严格）对T1DM的不同影响。结果显示，先严格后宽松组的肾脏和心血管疾病风险，较对照组分别下降52%和33%（图5）¹¹，提示尽早安全地治疗使血糖达标，以降低长期并发症的发生。

图5. 不同治疗组糖尿病肾病（左）和糖尿病心血管疾病（右）风险

综上所述，代谢记忆/遗留效应深入研究更加证实了早期实现血糖达标的必要性，临床上尽早启动降糖治疗在血糖控制和临床结局的平衡中具有重要意义。通过早治疗、早达标以减少高血糖引起的糖尿病并发症的严重危害，同时需避免发生低血糖，实现患者获益最大化。

胰岛素在糖尿病患者的血糖控制中占有重要地位。百年来胰岛素迭代发展，至今经历了三次里程碑式的进步。随着创新药物的不断突破，以德谷胰岛素为基础的创新型联合制剂（德谷门冬双胰岛素和德谷胰岛素利拉鲁肽注射液）的研发，为患者提供更优的治疗方案，助力T2DM患者实现早治疗、早达标、减少低血糖风险。

《中国2型糖尿病防治指南》¹²指出，T2DM患者口服降糖药治疗3个月后，糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%，可选择德谷门冬双胰岛素进行起始治疗，一般从0.1-0.2 U·kg^-1·d^-1开始，随主餐注射，根据空腹血糖（FPG）水平调整直至达标¹³。肥胖或HbA1c＞8.0%的患者，可选择更高剂量起始。

德谷门冬双胰岛素“双相单峰”，兼顾空腹和餐后血糖（PPG）控制，较于NPH，德谷门冬双胰岛素中的基础成分——德谷胰岛素平稳、无峰，平稳控制全天血糖¹⁴。BOOST JAPAN研究¹⁵和START TWICE DAILY 研究¹⁶证实，德谷门冬双胰岛素有效控制T2DM患者FPG和PPG，有效降低HbA1c水平（图6-7）。此外，德谷门冬双胰岛素在全球６个国家进行的真实世界研究——ARISE研究结果显示，起始或转换为德谷门冬双胰岛素治疗显著降低低血糖风险（图8）¹⁷。

图6. BOOST JAPAN研究和START TWICE DAILY 研究中各治疗组FPG（左）和PPG（右）自基线的变化

图7. BOOST JAPAN研究和START TWICE DAILY 研究中各治疗组HbA1c自基线的变化

图8. ARISE研究中低血糖发生率

《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》¹⁸指出：患者在生活方式干预和口服降糖药联合治疗3个月HbA1c不达标时，可以将德谷胰岛素利拉鲁肽注射液作为二联治疗方案的选择之一。DUAL VI研究¹⁹结果显示，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液HbA1c<7%的达标率最高为89.9%。2023年ADA指南将其分类为降糖效果非常高的降糖药物²⁰。在安全性方面，一项间接比较研究²¹显示，在基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗的严重或血糖确证性低血糖发生率约为甘精胰岛素利司那肽注射液的一半（图9）。

图9. 各治疗组低血糖发生率

多项代谢记忆/遗留效应新证据证实了早期强化降糖的重要性，可持续影响糖尿病远期并发症及全因死亡风险，带来长期获益。HbA1c是管理糖尿病微血管/大血管并发症发生风险的关键指标，德谷门冬双胰岛素、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可有效降低HbA1c，同时低血糖风险低，为广大T2DM患者和临床医生提供了有力的新型控糖“武器”，助力T2DM患者实现早期血糖达标，实现长期获益！