胡炯教授：侵袭性真菌感染治疗疗程的确定

编者按：侵袭性真菌病（IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。念珠菌和曲霉菌是血液病患者 IFD 最常见致病菌。IFD 是血液系统恶性肿瘤重要死亡原因之一，及时诊断与有效治疗尤为重要。在近期举行的中国医药教育协会真菌病专业委员会第四届学术会设暨第十二届全国深部真菌感染学术会议上，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科胡炯教授在主题报告中，围绕血液科IFD危险因素、流行病学、治疗策略和疗程等方面展开深入分析。

血液科IFD的危险因素主要包括：

皮肤/粘膜屏障的破坏：化疗和放疗过程中可能导致组织粘膜损伤，同时中心静脉置管也可能破坏皮肤屏障，增加IFD的风险。

免疫屏障的破坏：骨髓抑制导致的粒细胞缺乏，其程度和持续时间都是IFD发生的重要因素。造血干细胞移植后免疫重建的过程以及GVHD（移植物抗宿主病）的预防和治疗中使用的免疫抑制药物，都可能进一步削弱患者的免疫功能，增加IFD的风险。

真菌的定植或暴露：真菌在体内的定植或患者暴露于真菌环境中，也是导致IFD发生的重要因素。

国内前瞻性 、多中心流行病学研究（CAESAR 研究）显示，接受化疗血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD总发生率为2.1%，33.4%发生严重中性粒细胞减少。每个化疗疗程后总病死率1.5%，在确诊IFD的患者中，病死率高达11.7%，临床诊断IFD的患者病死率为8.2%。在感染的病原体中，念珠菌感染占据较高比例。

IFD的治疗策略应根据患者的具体情况和感染阶段进行个性化制定。

对于IFD高危人群，预防治疗是关键，旨在降低IFD的发生风险；在IFD疑似发生时，如粒缺感染抗生素治疗无效或出现微生物学或临床证据（未确定或拟诊），应采取经验性治疗或诊断驱动的治疗策略；一旦IFD得到临床诊断或确诊，应迅速启动靶向（针对性）治疗[1]（图1）。

欧洲白血病相关感染会议ECIL 3-2009指南更新指出，IFD预防治疗疗程的确定需基于IFD高危因素的有效控制[2]。

对于血液病化疗或自体移植患者，预防治疗应持续至粒细胞缺乏状态结束，以确保患者在化疗或移植后的免疫功能得到有效恢复，降低IFD的发生风险。

对于接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）且不伴有急性移植物抗宿主病（aGVHD）的患者，预防治疗疗程通常延续至移植后约100天。然而，对于allo-HSCT后伴有GVHD的患者，预防治疗需持续至GVHD得到有效控制、免疫抑制剂（如激素）停药或减至最小维持量（激素剂量小于0.25mg/kg）。

由于GVHD可能导致持续的免疫抑制状态，增加IFD的风险，因此预防治疗的疗程可能超过100天，直至患者的免疫状态恢复稳定。中国专家相关推荐见表1[3]。

确诊IFD的治疗疗程需综合考虑多个因素，以确保治疗的有效性和安全性。这些因素包括宿主因素、感染病原体、感染部位以及抗真菌药物的选择和给药途径[4]。

在宿主因素方面，需考虑患者的基础血液病、粒细胞缺乏程度以及免疫缺陷状态等，这些因素直接影响患者的感染风险和治疗反应。针对感染病原体，需明确感染的真菌种类，如念珠菌、曲霉或毛霉等，以及真菌的毒力、致病力和药物敏感性。同时，真菌生物被膜的形成也可能影响治疗的效果。感染部位和感染源的控制同样重要。例如，导管相关感染需要移除导管，坏死组织需进行清创清除，感染病灶的引流也需及时进行。在选择抗真菌药物时，需根据病原体的种类和药物敏感性进行合理选择，并确定合适的给药途径。

在非粒细胞缺乏状态下，念珠菌血症的常规治疗疗程通常为2周，但播散性念珠菌血症的治疗疗程应适当延长。念珠菌导致的心内膜炎和侵袭性曲霉感染的治疗疗程则通常需要6周或以上。此外，在治疗过程中，应密切监测患者的临床和微生物学指标，以评估治疗效果。

目前，关于何时停止抗真菌药物治疗的有效统一标准仍在研究中，但应根据患者的具体情况和治疗效果进行个体化的决策。

对于侵袭性霉菌感染的最佳治疗持续时间目前尚未明确界定。停止治疗的决策主要基于临床症状和体征的改善、影像学检查结果以及免疫力的恢复情况。然而，目前尚无明确的治疗反应或免疫重建的判定标准。因此，需要标准化生物学（如半乳甘露聚糖检测）或影像学监测工具，以便统一治疗方法和促进决策制定。根据专家意见，对于侵袭性肺曲霉病，建议至少治疗3个月，而侵袭性毛霉病的治疗时间往往更长，有时可达6个月。实际情况显示，由于患者常常处于持续的免疫抑制状态，治疗时间往往更长，这通常是为了进行二次预防。上述内容有助于提出治疗决策算法，在验证有效后，可以帮助我们确定何时停止抗真菌治疗。

高危血液病侵袭性真菌感染患者抗真菌治疗停药的诊疗思路以及疗效和免疫恢复评估指标和标准分别见下图。

PET-CT的临床意义在于能够精准定位真菌播散灶，并有效协助评估治疗效果。一项来自澳大利亚的回顾性研究显示，在确诊和临床诊断IFD患者的过程中，PET-CT与常规CT相比，在诊断和疗效评价方面展现出了相当的能力[5]（图2）。

IFD确诊治疗的疗程目前尚缺乏统一标准，临床研究中通常以6周或12周的治疗疗效和病死率为观察终点。在确定治疗时长时，需权衡治疗效果与抗真菌药物可能带来的副作用和经济成本。过长的疗程可能并不会带来额外显著获益，反而可能增加药物毒性、耐药风险及医疗费用。因此，停药决策应基于综合评估。

首先，疗效评估是关键，需结合临床症状、体征改善和影像学检查。对于稳定残留病灶，可考虑使用PET-CT辅助评估，排除其活动性。其次，消除IFD高危因素，特别是恢复免疫功能，是停药的重要考虑因素。然而，目前仍缺乏公认的新型微生物学标志物来指导停药决策。因此，在制定停药标准时，需综合考虑现有证据和患者具体情况。

经验性治疗通常适用于粒细胞缺乏伴发热的患者，当广谱抗生素治疗无效且缺乏IFD的微生物学证据或明确的临床判断依据时，这种治疗方法便被采用。其目的在于尽早控制可能的感染，防止病情恶化。

诊断驱动治疗则基于IFD的微生物学证据或临床判断依据，当未达到临床诊断或确诊IFD的标准时，可根据这些依据制定个性化的治疗方案。这种治疗方法更加精准，能够针对特定的病原体进行有效治疗。

然而，无论是经验性治疗还是诊断驱动治疗，目前都缺乏统一的治疗疗程标准或明确的指南推荐。

关于停药标准，经验性治疗主要基于临床症状和体征的改善，如发热的消退；而诊断驱动治疗则除了考虑临床和体征的改善外，还需参考相对应的微生物学或临床判断依据，如影像学检查的改善等。

患者为一名38岁女性，就诊及治疗过程如下：

2019年4月：患者因颜面肿痛伴发热至外院就诊。血常规检查显示白细胞升高、中性粒细胞极度减少、血红蛋白及血小板重度减少。5月5日骨髓检查形态学考虑急性单核细胞白血病M5，但细胞遗传学及分子生物学检查未完善。治疗过程如下（图5）：

2021年9月：患者再次出现牙龈肿痛伴出血、颜面部肿胀。血常规检查显示白细胞显著升高，外周血原始细胞占比高达86%，血红蛋白及血小板进一步减少。10月13日骨髓检查明确为AML复发，原始细胞占比极高，流式细胞检测及基因突变检测均显示异常。

2021年10月：患者接受IA再诱导治疗，但随后出现粒缺发热伴左侧胸痛。影像学检查显示左肺大片渗出伴实变，周围晕征。初步抗感染治疗包括使用米卡、亚胺培南及利奈唑胺。

2021年12月：患者血象持续低下，体温未见好转。骨髓检查显示原始细胞比例有所下降，但仍存在。影像学检查显示左肺病灶未见好转。病原学检查及外周血NGS均未发现明确致病菌。随后调整抗感染治疗方案，加入伏立康唑及舒普深，体温开始好转。

2022年1月：影像学检查显示左肺下叶病灶较前缩小，提示抗感染治疗有效。PET-CT检查显示左肺下叶存在团块状高密度影，代谢稍高，邻近胸膜增厚伴代谢增高，这可能与之前的感染性病变有关（图6）。

血液病患者，特别是在异体移植后，曲霉菌感染的治疗往往持续时间较长，可能长达6周以上甚至数月之久。治疗的持续时间主要基于疗效的评估，应确保临床症状和体征完全恢复正常，同时影像学显示的感染性病灶尽可能达到完全吸收。若存在影像学上稳定的残留病灶，PET-CT检查可能有助于判断IFD的活动性感染状态。

鉴于真菌感染的危险因素，如免疫恢复状况，多数患者在确诊IFD后，治疗策略会转变为维持治疗和/或二级预防，通常采用口服抗真菌药物。这些治疗需要覆盖免疫抑制期，例如GVHD（的预防阶段，以及aGVHD和cGVHD的治疗期。此外，其他可能导致IFD高危或免疫抑制状态的因素也应予以充分考虑。

在抗真菌药物治疗有效且持续进行的条件下，可针对原发血液疾病进行化疗或造血干细胞移植，以进一步改善患者的预后。

1. British Journal of Haematology, 153, 681–697

2. Bone Marrow Transplantation (2010), 1–10

3. 汪复. 中国感染与化疗杂志. 2010,10(2):147-152.

4. Curr Opin Crit Care. 2020 Oct;26(5):466-472.

5. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2019

上海交通大学医学院附属瑞金医院

主任医师、硕士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任、骨髓移植病区主任

美国血液学会正式会员

欧洲骨髓移植协作组（EBMT）国际委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

美国血液学会正式会员

中国医师协会上海血液科医师分会副会长

上海移植免疫学会副主任委员