撰文 | 宋文法

二甲双胍，是治疗2型糖尿病的首选和全程药物，也是单药治疗和联合治疗的首选药物，受众群体广泛，一度被患者称为“降糖神药”。在我国也已经有20多年的临床应用经验，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。

近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，在临床前模型中一再被证明可以抗衰老，并与较低的死亡率有关，因此二甲双胍也被人们称为「神药」。

虽然癌症的一个共同点是肿瘤免疫微环境（TIME）的失调，但TIME的实际组成和功能既具有肿瘤类型特异性，又具有患者特异性。TIME在影响细胞毒性化疗或靶向治疗的结果方面也有很大作用。将细胞毒性化疗或新型抗癌药物与T细胞调节剂相结合，在治疗晚期癌症方面有很大的前景。然而，反应取决于TIME。

2024年4月11日，芬兰赫尔辛基大学的研究人员在《癌症免疫治疗杂志》上发表了一篇题为" Respiratory complex I regulates dendritic cell maturation in explant model of human tumor immune microenvironment "的研究论文。

该研究显示，二甲双胍可以激活人体的免疫细胞，二甲双胍通过抑制线粒体复合物I来促进树突状细胞成熟，促进CD4⁺ T细胞增殖，增加其共刺激CD4⁺ T细胞的能力，从而促进抗肿瘤免疫。

在这项研究中，研究人员建立了乳腺癌的患者来源的外植体培养（PDEC）模型，PDEC模型保留了原发性乳腺肿瘤的免疫环境，包括细胞因子谱和CD8⁺ T细胞的细胞毒活性，分析了在PDEC模型中Venetoclax和二甲双胍对肿瘤免疫微环境的影响。

Venetoclax是一种口服的小分子药物，属于一类叫做BH3模拟物的药物，可阻断抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2（BCL-2），二甲双胍是治疗2型糖尿病的常用药物。早期研究显示，Venetoclax和二甲双胍联合治疗小鼠体内移植的Wap-Myc肿瘤可导致肿瘤生长停止，在治疗方案中添加抗PD-1检查点抑制剂，可产生持久的治疗反应，即使停药后，小鼠体内也没有出现肿瘤生长。

首先，研究人员创建了乳腺癌的患者来源的外植体培养模型，离体培养后，对来自5名不同患者的外植体进行的分析表明，PDEC模型保留了原发性乳腺肿瘤的免疫环境和基线免疫活性。

由于PDEC模型保留了肿瘤免疫微环境，研究人员分析了肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境对Venetoclax和二甲双胍组合的特异性反应，大多数T细胞相关细胞因子一致下调，表明淋巴细胞耗尽，表明二甲双胍在Venetoclax治疗后不能保护T细胞免于凋亡。

进一步研究发现，在体外和体内使用Venetoclax和二甲双胍联合治疗后，二甲双胍促进树突状细胞成熟，而不改变其总数量。

此外，研究人员还发现，二甲双胍通过抑制线粒体复合物I来促进树突状细胞成熟，促进CD4+ T细胞增殖，增加其共刺激CD4+T细胞的能力，从而促进抗肿瘤免疫。

不仅如此，使用二甲双胍、经典CI抑制剂均会导致树突状细胞激活增加，这表明二甲双胍激活树突状细胞的机制主要是通过CI抑制。

研究人员表示，通过研究源自患者的活体肿瘤样本，我们可以了解癌症药物如何影响肿瘤免疫细胞。我们的研究发现，二甲双胍有助于树突状细胞的新陈代谢，使它们变得活跃，并增强针对癌细胞的免疫反应，识别这种作用有助于开发基于二甲双胍和激活免疫系统的综合抗癌疗法。

综上，这项研究揭示了二甲双胍对树突状细胞成熟的迄今未知的作用，强调了抑制线粒体复合物I作为增强免疫治疗手段的潜在临床可转化性。

值得一提的是，2023年5月，上海交通大学医学院附属仁济医院的研究人员在" Cancer Research "期刊发表了一篇题为" Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer "的研究论文。

研究显示，二甲双胍可以通过重编程色氨酸代谢，以刺激结直肠癌中的CD8+T细胞功能，表明二甲双胍通过重编程色氨酸代谢作为T细胞抗肿瘤免疫的重要调节剂，可能是结直肠癌的潜在免疫治疗策略。

论文链接：

https://doi.org/10.1136/jitc-2023-008053

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-3042

声明：本文如实解读文献，不构成任何建议。

「神药」二甲双胍抗癌再立功！BMJ子刊：激活免疫细胞，促进抗肿瘤免疫