作者 | 梁丽斯张艺

单位 | 西安市第九医院

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前言

糖尿病是常见病、多发病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌代谢性疾病，是体内产生过量的生长激素（GH），其中超过95%的肢大患者是由分泌GH的垂体腺瘤所致^[1]。生长素刺激脂肪细胞甘油三脂的分解，释放游离脂肪酸，刺激胰岛素的释放，诱导胰岛素的抵抗。本文将分享一例特殊类型的糖尿病——肢端肥大症。

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案例经过

患者基本情况：女，49岁，6月前体检空腹血糖为22mmol/L,当时无明显口渴、多饮、多尿及消瘦症状，曾在其他医院诊断2型糖尿病给予“二甲双胍+阿卡波糖+地特胰岛素”治疗，但血糖控制不佳。3月前出现视物模糊，有视力下降，有多汗症状。适龄结婚，育有1儿，月经史:14(5-7)/(28-30)/46。其父因“肝癌”已故，母亲健在，否认家族遗传病史。

体格检查：体温36.0℃，脉搏72次/分，呼吸20次/分，血压114/83mmHg，身高156cm，体重59kg，BMI24kg/m2。患者下颌骨稍突，鼻翼增大，舌唇增厚，脊柱正常，指趾宽大，活动自如。患者存在轻中度深感觉障碍，提示有周围神经病变（2级：临床神经病变）。

内脏脂肪面积：18cm，腹部皮下脂肪面积：126cm²

眼底照相：无糖尿病视网膜病变，未见明显异常。

腹部超声提示：肝、胆、胰、脾未见明显异常。双下肢动脉彩超提示：双下肢动脉符合动脉硬化改变，斑块形成（混合斑）血流检测未见明显异常。颈部血管彩超：双侧颈部大动脉符合早期动脉硬化改。

心脏彩超示：左心饱满，左室收缩功能正常，舒张功能正常，二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣反流（少量）。

动态血压提示：平均血压升高，血压负荷超过50%，昼夜节律减弱。

脑垂体影像学检查：

实验室检查：

入院随机血糖16.4mmol/L。糖化血红蛋白9.4%。血清胰岛素样生长因子-1：482ng/mL(参考范围：94-266)。

1. 葡萄糖—胰岛素—C肽—GH抑制试验结果

2. 下丘脑—垂体—性腺轴检测结果

3.下丘脑-垂体-肾上腺轴检测结果：大致正常。

4.下丘脑—垂体—甲状腺检测结果

5.卡托普利试验：卡托普利抑制试验后血醛固酮浓度下降大于30%。

6骨代谢五项检测检测结果：

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检验案例分析

血IGF-1测定可反映24hGH分泌总体水平，IGF-1在疾病活动期升高，成功治疗后恢复正常，可作为筛选和疾病活动性指标，也可作为肢端肥大症治疗是否有效的指标。IGF-1半衰期长，随机IGF-1较随机GH更能反映整体GH水平。但不同性别、年龄血IGF-1正常范围不同，另外糖尿病、营养不良、饥饿、肝功能异常、妊娠等均影响IGF-1水平，在诊断时需排除影响因素。^[2]患者的IGF-1检测结果为482ng/mL，远远高于参考范围。

口服葡萄糖抑制试验为临床确诊肢端肥大症和巨人症最常用的试验和金标准，口服75g无水葡萄糖，于服糖前30min，服糖后30min、60min、90min和120min采血测GH浓度，多数巨人症或肢端肥大症患者口服葡萄糖后GH不能降低到正常值，甚至升高，诊断标准是口服葡萄糖后GH不能被抑制到1μg/L以下，这个标准也用于评价疾病的活动性。^[2]该患者的口服葡萄糖抑制试验为阳性。

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临床案例分析

患者的糖耐量胰岛素C肽释放试验及糖化血红蛋白检测结果支持糖尿病的诊断。从胰岛素及C肽试验看，患者胰岛素分泌尚可，但胰岛素峰值延迟，说明存在胰岛素抵抗，考虑排除胰岛素绝对不足的1型糖尿病。患者实验室检查结果提示患者下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺测结果大致正常，下丘脑-垂体-甲状腺轴提示患者可能存在低T3综合征，应进一步进行rT3检测。

血清胰岛素样生长因子-1检测结果升高、生长激素葡萄糖抑制试验检测结果阳性，结合脑部MIR等影像结果，根据2020年肢端肥大症指南，考虑患者为垂体生长素瘤、指端肥大症、特殊类型糖尿病。经过邀请内分泌科、检验科、影像科、神经外科等专家对该患者进行MDT，综合考虑患者的情况，建议患者尽快进行经蝶窦腺瘤切除术。患者同家属商议后决定去外院进行手术。

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知识拓展

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下丘脑-垂体-生长激素（GH)轴的调节机制

GH分泌受垂体GH分泌释放激素（GHRH)刺激，受生长抑素（SRIF）抑制。GH释放的负反馈是由垂体胰岛素样生长因子I（IGF-I）和游离脂肪酸(FFA)实现的。GH通过刺激下丘脑和室旁核的SRIF神经元实现短环负反馈。这些SRIF神经元直接与弓形核的GHRH神经元形成突触，并且投射到正中隆起。^[3]

位于弓形核的神经肽Y（NPY)神经元也间接调节GH分泌，主要是通过整合外周GH、瘦素和ghrelin信号并传递至室旁SRIF神经元。Ghrelin是由胃分泌的，目前认为可能是促GH泌素受体的配体，并且在下丘脑和垂体水平都能刺激GH分泌。

在间接的药理学数据的基础上，发现galanin、y氨基丁酸、β2肾上腺素能和多巴胺能的刺激可以促使GHRH释放，而生长抑素则起抑制作用。生长抑素分泌的抑制受乙酰胆碱(毒蕈碱受体)和5-HT（1型D受体)分泌影响，而升高的β2肾上腺素和促皮质激素释放激素（CRH）可以促进其分泌。^[3]

影响人类生长激素分泌的因子^[3]

*在许多情况下，这种抑制只表现为药物刺激诱发的GH分泌抑制。

NPY和CPR对GH分泌的抑制是在啮齿类动物身上证实的，继发于生长抑素升高。这些肽在人类中的证据是矛盾的，需要进一步地研究证实。

CRH⁺.促肾上腺激素释放激素；DA.多巴胺；GHRH.生长激素释放激素；GnRH.促性腺激素释放激素；IGF-1.胰岛素样生长因子；TRH.促甲状腺激素释放激素。

02

肢端肥大症

肢端肥大症是一种罕见的疾患，其特征是生长激素及其外周靶激素胰岛素样生长因子1(IGF-1)分泌超量。其诊疗路径如下图：^[4]

垂体瘤相关基因综合征^[3]

注：cAMP，环磷酸腺苷；GH，生长激素；GHRH，促生长激素释放激素；GTP，（三磷酸）鸟苷。

03

GH对代谢的影响

1.GH对蛋白质代谢的作用：GH对蛋白质代谢的总体效应是促进合成代谢，主要促进氨基酸向细胞内转运.并抑制蛋白质分解，增加蛋白质含量。GH能加速软骨、骨、肌肉、肝、肾、肺、肠、脑及皮肤等组织的蛋白质合成，并伴随相应组织DNA和RNA合成增加，结果因尿素生成减少而呈正氮平衡。GH促进蛋白质合成的效应与其促进生长的作用相互协调。^[5]

2.GH对脂肪代谢的作用：GH可促进脂肪降解，为脂解激素。GH可激活对胰岛素敏感的脂肪酶、促进脂肪分解，增强脂肪酸氧化、提供能量，最终使机体的能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移，有助于促进生长发育和组织修复，GH还能抑制脂肪细胞分化，对抗胰岛素刺激的脂肪合成的效应，减少三酰甘油的蓄积，使组织特别是肢体的脂肪含量减少。^[5]

3.GH对糖代谢的作用：GH对糖代谢的影响多继发于其对脂肪的动员。血中游离脂肪酸增加可抑制骨骼肌与脂肪组织摄取葡萄糖，减少葡萄糖消耗，使血糖水平升高，表现为“抗胰岛素”效应GH也可通过降低外周组织对胰岛素的敏感性而升高血糖。GH还可增加和维持骨骼肌和心肌内的糖原储备CH分泌过多时，可造成垂体性糖尿。^[5]

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案例总结

本案例单从糖化血红蛋白、糖耐量、胰岛素及C肽试验结果容易误诊为二型糖尿病。患者的症状、血清胰岛素样生长因子-1检测、生长激素葡萄糖抑制试验检测结果支持肢端肥大症的诊断，引起血糖升高内分泌疾病有指端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进、生长抑素瘤、醛固酮瘤等。在实际临床工作中，若遇到疑似糖尿病患者时，我们应该完善内分泌各项指标的检测或基因检测。

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专家点评

来艳君主任技师，西安市第九医院检验科

肢端肥大症一般是由于生长素持久过度分泌所引起的内分泌代谢性疾病，其主要原因是为垂体生长素瘤或垂体生长素细胞增生，常发生在青春期后、骨骺已经融合的患者。大约有60%的肢端肥大症患者出现糖耐量异常，约30%的患者出现糖尿病。检验工作者除了做好实验室工作，更应及时学习临床诊疗指南，临床指南的学习能帮助检验工作者更科学分析检测结果。

参考文献

[1]王吉耀.内科学(上下)(供8年制及7年制临床医学等专业用)(全国高等学校教[M].人民卫生出版社,2008.

[2]薛耀明肖海鹏.内分泌及代谢疾病学[M].广东科技出版社,2018.

[3]克罗嫩伯格.威廉姆斯内分泌学[M].人民军医出版社,2011.

[4]中华医学会内分泌学分会.肢端肥大症诊治中国专家共识(2020版).中华内分泌代谢杂志，2020，36(09):751-760.

[5]姚泰王庭槐.生理学(第3版)(供8年制及7年制（5+3一体化）临床医学等专业用)[M].人民卫生出版社,2015.

带您走进一例高血糖背后的故事——肢端肥大症