由于存在丰富的淋巴细胞浸润、程序性死亡配体1（PD-L1）高表达，以及多个免疫靶点（CD40、CD70、CD80和CD86），基于生物学相关原理，将免疫疗法纳入了鼻咽癌（NPC）的治疗中。在鼻咽癌流行地区中，非角化组织学亚型占比达 95% 以上。鼻咽癌很大程度上与EB病毒（EBV）感染有关，通过EBV抗原和CD4+/CD8+T细胞靶蛋白的表达，提供了一种额外的免疫易感因子。在这一期的《美国医学会杂志》（JAMA）中，Mai等人报告了3期JUPITER-02试验的总生存分析。在铂-吉西他滨方案中加入抗PD-1抗体特瑞普利单抗作为复发性或转移性鼻咽癌（RM-NPC）的一线治疗，经 3 年的随访确认可降低 37% 的死亡风险。

研究结果

在过去几年中，有其它两项3期临床试验评估了在地方性鼻咽癌一线化疗中加入抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）药物的疗效。CAPTAIN-1研究显示，卡瑞利珠单抗组患者无进展生存期取得显著改善（9.7 vs. 6.9个月；风险比[HR]，0.54 [95%CI，0.39-0.76]；P<.001）。在RATIONALE-309试验中，替雷利珠单抗联合化疗改善了无进展生存期，且具有统计学意义（9.2 vs. 7.4个月；HR，0.50 [95%CI，0.38-0.73]；P<.001）。在相同的随访时间内，两项研究的客观缓解率、缓解持续时间和毒性曲线具有一致性。然而，截止目前，只有JUPITER-02研究报告了成熟的总生存数据，并且联合免疫治疗组的数据更好；值得注意的是，它是唯一一个将总生存率作为次要终点，并进行了严格测试和I型错误控制的研究。

▲CAPTAIN-1研究的PFS

▲RATIONAL-309研究的PFS

基于研究设计，提出了第一个重要的问题。与实验组维持免疫治疗相比，上述研究均未考虑在对照组 6 个周期化疗（吉西他滨或卡培他滨）完成后继续使用化疗进行维持治疗。显然，无进展生存曲线在 5 个月后开始分离，即在化疗结束时。在KEYNOTE-122研究中，6 例接受过含铂化疗的鼻咽癌接受了帕博利珠单抗或研究者选择的化疗（吉西他滨、卡培他滨或多西他赛），免疫治疗未能延长总生存期（17.2 vs. 15.3个月；HR，0.90 [95%CI，0.67-1.19]；P=.23）。考虑到鼻咽癌的化疗敏感性，有人认为，二线免疫治疗缺乏生存获益可能是因长期暴露于化疗导致的。化疗组缺少维持治疗在一定程度上限制了一线试验的结果。

▲KEYNOTE-122研究疗效数据

在评估免疫治疗在鼻咽癌治疗中的作用时，还应考虑一个问题：如何确定最佳的治疗时机。在KEYNOTE-122研究中，在帕博利珠单抗治疗后接受后续治疗的患者中可以观察到遗留效应。RATIONALE-309研究报道了二线治疗的无进展生存期，替雷利珠单抗联合化疗为患者带来了良好无进展生存期（未达到 vs. 16.6个月；HR，0.39 [95%CI，0.24-0.63]），其中安慰剂联合化疗组与替雷利珠单抗单药治疗组的交叉率为 70%。事实上，免疫治疗的最佳时机似乎是与化疗同时进行，而不是序贯进行。

尽管免疫治疗的引入在几种实体瘤的治疗中取得了实质性获益，但肿瘤学研究的主要内容之一是患者的选择。识别能够预测治疗反应的生物标志物，并概述能够从免疫治疗中获益最多的患者亚组是至关重要的。迄今为止，预测抗PD-1和PD-L1反应的主要生物标志物是肿瘤PD-L1的表达。在POLARIS-02研究中，一小部分化疗难治性患者的PD-L1肿瘤细胞阳性染色（TPS）大于 25%，随后接受了特瑞普利单抗治疗，客观缓解率、无进展生存期和总生存期有获益趋势，但不显著。令人惊讶的是，在KEYNOTE-122研究的亚组分析中，接受帕博利珠单抗治疗且PD-L1综合阳性评分（CPS）＜10 的患者与CPS ≥10 的患者相比，取得总生存获益。

▲KEYNOTE-122研究亚组分析

在JUPITER-02试验中，无论PD-L1表达状态如何，特瑞普利单抗组均有显著获益（阳性定义为免疫组化染色≥1%肿瘤细胞或免疫细胞表达PD-L1），在RATIONALE-309试验中也有相同的情况（阳性定义为免疫组化染色≥10%肿瘤细胞PD-L1表达阳性）。然而，即使在鼻咽癌患者中检出了PD-L1高表达，但由于不同的实验室评估方法（即TPS vs. CPS），其作用仍未得到较好的证实，而且与其他头颈部鳞状细胞癌相比，似乎不那么严格。

▲JUPITER-02研究显示特瑞普利单抗联合化疗降低了37%的死亡风险

▲JUPITER-02研究经BICR评估的各亚组获益

越来越多的证据支持血浆EBV DNA在鼻咽癌患者护理中的预后作用。诱导化疗期间血浆 EBV DNA 的基线和纵向评估已被证明是局部晚期疾病的一个强有力的预后因素。在一项涉及 673 名局部晚期疾病患者的大型研究中对于接受诱导化疗和同步放化疗的晚期鼻咽癌患者，EBV DNA纵向检测可以识别不同的预后表型。这些数据引发了人们对新临床试验设计的重视——将EBV DNA检测整合到研究设计中以制定进一步的治疗策略。免疫治疗期间进行血浆EBV DNA监测是一种有前景的生物预测标志物。在CAPTAIN-1st试验中，与EBV DNA检测保持阳性的患者相比，接受卡瑞利珠单抗治疗的基线阳性患者血浆EBV DNA的早期清除与更长的无进展生存期相关。同样，在POLARIS-02研究中，血浆EBV DNA的早期减少与特瑞普利单抗单药治疗的生存获益显著相关。Mai等人报告称，特瑞普利单抗组中有更多患者的EBV DNA拷贝数减少至检测不到。事实证明，这种减少对于接受免疫治疗的患者来说是更持久的，从而带来了长期的临床获益。常言道，发光的并非都是金子。目前迫切需要标准化EBV DNA的评估方法和临界值，并且需要进一步的验证数据。

对Mai等人提供的关键数据评估时，还应关注患者和疾病特征。由于预期寿命的延长和人口老龄化，预计未来老年鼻咽癌患者的数量将会增加。然而，试验纳入标准将最高年龄设定为 75 岁，因此限制了外在效度（external validity，指特定研究的结果是否具有推广性）。此外，在资格筛选的 408 名患者中，有 119 名患者因不符合标准而未被纳入，从而引发了一个问题：试验人群在多大程度上反映了真实世界情况？

在总生存期的亚组分析中，新发转移性鼻咽癌患者是唯一没有明显获益于特瑞普利单抗添加的患者。即使考虑到脑转移亚组的交叉率更高，并可能影响总生存率，也应该考虑到这是否反映了疾病不同表现模式下的不同行为。转移性鼻咽癌包括多种预后亚型，主要与肿瘤负荷、肝脏受累性和治疗策略有关。研究表明，在姑息性化疗中，对原发肿瘤和淋巴结区域进行放疗，可提高转移性鼻咽癌的生存率。因此，在评估治疗效果时，应记住这些预后因素。

在流行地区外，鼻咽癌是一种罕见的疾病，2018 年欧洲发病率约为 0.4例/10万。在流行地区进行的 3 期临床试验存在一个问题：在没有任何可重复性保证的情况下，能否将结果转化为非流行地区。唯一在全球范围内进行的随机试验是KEYNOTE-122，但未能证明免疫治疗对经治患者有生存获益。鉴于尽早进行免疫治疗在鼻咽癌患者治疗中具有宝贵价值，在全球范围内证实这些发现十分重要。

考虑到所有这些因素，应当祝贺Mai等人提高了RM-NPC的治疗标准，凸显了在鼻咽癌治疗的早期阶段纳入免疫治疗的重要性。临床研究中正在开发新的联合治疗策略，这将有助于确定在存在原发性或获得性免疫治疗耐药的情况下，该治疗人群的生存率是否会进一步增加。

参考文献：

Bossi P, Gurizzan C, Chan A. Immunotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma: The Earlier the Better. JAMA. 2023 Nov 28;330(20):1954-1955. doi: 10.1001/jama.2023.22465. PMID: 38015229.

——本期完——

JAMA：鼻咽癌免疫治疗越早越好，特瑞普利单抗联合化疗可降低37%死亡风险