人类大脑会消耗大量能量，而这些能量几乎完全源自依赖氧气的代谢过程。众所周知，高效、及时地输送氧气对维持大脑正常运作至关重要，但这一过程的精确机制在很大程度上仍不为科学家所知。

如今，一项新的研究介绍了一种新的生物发光成像技术，该技术创造了非常详细、视觉上引人注目的小鼠大脑内部氧气分布与流动的景象。这项易于复现的技术革新将极大地助力科研人员更准确地探究诸如中风或心脏病发作导致的大脑缺氧状况。此外，这项新技术还揭示了久坐生活方式为何会增加罹患阿尔茨海默病等疾病的风险。

相关研究结果发表在2024年3月29日的Science期刊上，论文标题为“Oxygen imaging of hypoxic pockets in the mouse cerebral cortex”。

论文共同通讯作者、罗切斯特大学和哥本哈根大学神经医学转化中心（CTN）联合主任Maiken Nedergaard说，“这项开创性的研究揭示了我们能够连续监测大脑大面积区域内氧气浓度的细微变化，让我们有机会窥见大脑内部实时发生的复杂情境，识别出以往未曾察觉的临时性缺氧区域，这些区域可能反映出血流变化，进而诱发神经功能障碍。”

萤火虫和偶然科学发现

这项研究采用了一种源于萤火虫体内生物发光蛋白的化学衍生物，这种发光蛋白已在癌症研究中得到应用，通过借助病毒载体将编码此类发光蛋白酶的指令导入细胞。一旦这种酶与名为furimazine的底物相遇，便会触发化学反应产生光。

有趣的是，这项用于大脑氧气成像的新方法源于一次意外的科学发现。当时，哥本哈根大学CTN的助理教授Felix Beinlich博士原本意图使用发光蛋白GeNL来探测大脑中的钙活动，但在实验过程中遭遇了生产错误，导致研究进度延迟数月。

在等待新的试剂供应期间，Beinlich博士决定继续推进实验，以验证和完善这套监测体系。他通过开颅手术将携带有产酶指令的病毒注入大脑星形胶质细胞中，这些细胞遍布大脑，负责维护神经元的健康和信号传导。

他们的实验结果显示了生物发光强度波动所确定的活动，他们猜测这反映了氧气的存在和浓度，后来证实了这一点。Beinlich说，“这种情况下的化学反应依赖于氧气，因此当有酶、底物和氧气时，这种监测系统就会开始发光。”

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adn1011

相较于传统氧气监测技术仅能获取大脑微小范围的数据，这项新研究实现了对小鼠大脑皮层大面积实时动态的观测。生物发光的强度与氧气浓度成正比，Nedergaard团队通过调整小鼠呼吸空气中氧气含量加以验证。此外，他们还发现生物发光强度的变化与大脑的感觉处理活动同步，比如当小鼠的胡须受到外界气流刺激时，对应的大脑区域会发出明亮的光芒。

“缺氧口袋（hypoxic pocket）”可能指示阿尔茨海默病风险

然而，当大脑极其微小的局部区域出现短暂缺氧时，会产生何种后果呢？在此之前，科学家们甚至未曾思考过这一问题。Nedergaard团队在观察小鼠时，首次注意到大脑中某些微小区域会出现短暂的暗淡，意味着氧气供应暂时中断，这种情况可持续几分钟。氧气通过大脑内的大型动脉和微小毛细血管网络进行扩散。

经过一系列严谨实验，Nedergaard团队确认这些缺氧是由毛细血管阻滞引起的，即白细胞暂时阻断微血管，阻碍载氧红细胞通过。他们将这些短暂缺氧区域定义为“缺氧口袋”，并且发现在休息状态下，尤其是在老龄小鼠和阿尔茨海默病模型动物中，这种现象更为常见。

Nedergaard说，“如今，研究一系列与大脑缺氧有关的疾病（包括阿尔茨海默病、血管性痴呆和长新冠）的大门已经打开，我们可以研究久坐不动的生活方式、衰老、高血压和其他因素是如何导致这些疾病的。它还为测试可改善血管健康和延缓痴呆症发生的不同药物和运动类型提供了工具。”

参考资料：

Felix R. M. Beinlich et al. Oxygen imaging of hypoxic pockets in the mouse cerebral cortex. Science, 2024, doi:10.1126/science.adn1011.

New imaging method illuminates oxygen's journey in the brain
https://www.urmc.rochester.edu/news/story/new-imaging-method-illuminates-oxygen-s-journey-in-the-brain

Science｜新的成像方法首次揭示大脑内部氧气分布与流动的景象