药物滥用被认为是通过“挟持”大脑奖赏系统促进成瘾。药物成瘾也会影响大脑对自然奖赏刺激的响应，但具体机制未知。2024年4月19日西奈山伊坎医学院Eric J. Nestler和洛克菲勒大学 Jeffrey M. Friedman团队在Science杂志上发表文章揭示了药物滥用引起机体内源性需求（水和食物）紊乱的分子、环路机制。

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NAc是吗啡和可卡因引起

自然奖赏反应的紊乱的关键核团

接受可卡因训练（药物成瘾）后的禁食小鼠在重新获得自由摄入食物的前半小时内摄入食物显著减少，而吗啡成瘾引起的抑制进食行为的作用可持续4小时。在接受5天的可卡因或吗啡训练期间小鼠的进食、摄水量减少，体重也显著降低。此外，在戒断期间，禁食或禁水小鼠在重新摄水、进食后摄入量也降低。

进一步通过全脑c-FOS标记实验发现可卡因激活的脑区、吗啡激活的脑区以及两者共同激活的脑区，其中前扣带皮层、外侧杏仁核（LA）、伏隔核（NAc)、外侧隔核等脑区为两种药物均激活的脑区。进一步实验发现在急性或慢性可卡因或吗啡训练后激活的脑区中，NAc脑区激活较为显著。慢性抑制NAc core脑区神经元活性后可阻断可卡因或吗啡复吸后对食物和水摄入的抑制作用。

图1：NAc是吗啡和可卡因引起自然奖赏反应紊乱的关键核团

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吗啡和可卡因对NAc D1 和D2 MSN神经元的

调控存在差异

NAc core脑区广泛分布多巴胺1型（D1)和2型受体（D2)中型棘突神经元(MSN)。禁食小鼠在重摄食阶段光激活NAc core脑区D1或D2受体神经元后可抑制摄食。激活D1受体神经元增加小鼠活动，并偏好停留在光刺激一侧，编码正向价值，激活D2受体神经元抑制小鼠活动，逃避光刺激一侧，编码负向价值。

为进一步观察NAc core脑区D1和D2受体神经元在接受自然奖赏（食物、水）和药物奖赏（可卡因或吗啡）刺激下独立响应或同时响应自然和药物奖赏的神经元群，双光子活体成像检测到（与自然奖赏相比）可卡因激活D1 MSN神经元的幅度更强烈，但在激活D2 MSN神经元两种奖赏刺激并无差异。吗啡激活的D1 和D2 MSN神经元群的效应均比自然奖赏引起的激活更强。尽管存在上述神经元群对不同奖赏刺激存在差异，但也存在同时响应两种奖赏刺激的神经元群。

进一步的统计分析发现D1 和D2 MSN神经元群对吗啡和可卡因的奖赏刺激存在差异：在5天的可卡因训练过程中，可卡因激活D1 MSN神经元群效应会逐渐增强，但D2 MSN神经元群并不存在这种扩增作用。在吗啡训练过程中对D1 和D2 MSN神经元群的激活均存在增强效应。在可卡因戒断期间可降低食物或水自然奖赏刺激对D1 MSN神经元群的激活，但不影响D2 MSN神经元群的激活；吗啡戒断期间可增强食物或水自然奖赏刺激对D2 MSN神经元群的激活，但不影响D1 MSN神经元群的激活,上述结果表明药物滥用可调控生理状态下NAc core脑区神经元活性。

图2、吗啡和可卡因对NAc D1 和D2 MSN神经元的调控存在差异

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药物滥用引起自然奖赏紊乱的关键分子和神经环路

通过空间原位杂交技术和FOS全脑激活实验发现在慢性可卡因刺激后神经元的激活与Drd1, Drd2, Drd3, Deaf1, Fosb, 和 Lcn2成正相关，和Oprl1 、Rxra基因成负相关。慢性吗啡刺激后神经元的激活与基因Fosb 和Crebbp成正相关，和Agt, Htr2c, Oprl1, Oprm1等基因成负相关。在上述基因中，Rheb （编码一种GTP结合蛋白，使mTOR磷酸化并激活下游途径)是可卡因和吗啡刺激后与神经元激活成正相关关系最为密切的基因之一。

病毒特异性敲低NAc core脑区Rheb基因表达后可卡因和吗啡训练后均不能抑制禁食小鼠在重摄食期间的摄食行为，也不影响其体重。转录组学分析发现敲低Rheb基因表达后D1 和D2 MSN神经元群分子特征存在差异。病毒示踪实验发现NAc core脑区接受来自于外侧隔核、海马下托、前额叶皮层、外侧杏仁核、眼窝前额皮质等多个脑区的输入，这些脑区在可卡因和吗啡训练后均被激活。其中抑制外侧隔核和眼窝前额皮质的输入可降低食物的摄入，抑制眼窝前额皮质的输入可降低水的摄入。

图3： 药物滥用引起自然奖赏紊乱的关键分子Rheb

总结

本文揭示了伏隔核可作为吗啡和可卡因引起自然奖赏（食物和水）反应的紊乱的关键核团，并进一步揭示了Rheb是诱发上述变化的关键分子信号之一，也揭示了伏隔核调控药物奖赏和自然奖赏的神经环路。

【参考文献】

Tan et al., Science 384, eadk6742 (2024)，

Drugs of abuse hijack a mesolimbic pathway that processes homeostatic need

文章中图片均来自于原文

Science:重磅发现！科学家揭示药物滥用抑制水和食物摄入减少的分子、神经环路机制