编者按：炭疽是由炭疽杆菌感染引起的人畜共患传染病，在我国局部地区仍时有发生。炭疽可表现为多种临床分型，其中肺炭疽的死亡率可达80%以上，需按照甲类传染病管理。为进一步规范炭疽临床诊疗，国家卫健委印发了《炭疽诊疗方案（2023年版）》[1]。在近日举行的中华医学会第四次全国细菌真菌感染学术会议（BISC 2024）上，大会秘书长、四川大学华西医院感染性疾病中心曲俊彦教授结合病例对该诊疗方案进行解读，现整理如下。
一、制定背景
炭疽（Anthrax）是由炭疽杆菌（Bacillus anthracis）感染引起的人畜共患传染病，主要发生于牛、羊、马等食草动物。人主要通过接触感染炭疽杆菌的动物及动物制品或吸入环境中的炭疽芽孢而患病。近年来，我国炭疽总体发病率较低，年发病率在0.05/10万以下，病死率为0.2%～2.7%，但局部暴发时有发生。
炭疽是《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，其中肺炭疽按甲类传染病管理。为进一步规范炭疽临床诊疗工作，结合国内外研究进展和诊疗经验，制定本诊疗方案。
二、流行病学
炭疽具有以下流行病学特征：（1）地区性分布，动物炭疽遍布全球，所以炭疽多见于牧区，呈地方性散发流行，全球每年报道约2000-20000例炭疽病例。1880—1915年报告的炭疽病例大多来自欧洲，1916—1950年大多来自北美，自1950年以后病例报道大多来自亚洲。我国炭疽疫情总体呈下降趋势，主要分布在西部和北部地区，我国发病最多的省份为四川、甘肃、青海、新疆、内蒙古5地[2]。（2）季节性，夏季发病较多，秋冬发病较少。
炭疽的主要传染源是染疫食草动物，如患病牛、羊、马、骆驼等，其次是猪、犬等杂食动物；带菌动物的皮毛、肉及其产品均可带有炭疽杆菌。炭疽的传染途径包括直接接触传播、呼吸道传播、消化道传播；而且人群普遍易感，但饲养、屠宰、加工、售卖动物及其产品的人员是高危人群；感染者通常可获得持久的免疫力。
三、病原学
炭疽杆菌属于芽孢杆菌科，芽孢杆菌属，为革兰染色阳性的粗大杆菌；呈竹节状排列成链状，无鞭毛，不能运动；在普通琼脂培养基上生长良好，形成白色粗糙型菌落。
炭疽杆菌在外界环境下可形成芽孢（折光性强，不易着色，内芽孢），其抵抗力极强。芽孢在干燥的室温环境中可存活20年以上，在皮毛中可存活数十年；而炭疽杆菌在形成芽孢后处于休眠状态，完全不消耗能量。由于炭疽杆菌极强的生命力和致病性，两次世界大战以来被用作生物武器。
炭疽杆菌的第二个病原学特征是外毒素蛋白，由保护性抗原（PA）、致死因子（LF）和水肿因子（EF）组成，三种不同蛋白质单独存在不发挥活性，组成复合毒素可损伤微血管内皮细胞，导致感染性休克、死亡；例如PA与EF结合形成水肿毒素（LeT x），可引起组织水肿、坏死；PA与LF结合形成致死毒素（EdT x），引起全身毒血症症状。
炭疽杆菌的第三个病原学特征是荚膜多糖抗原，主要由D-谷氨酸多肽组成，抗原性单一，具有抗吞噬作用，与细菌毒力有关。
四、致病机制
炭疽杆菌孢子从破损皮肤、黏膜、肺泡侵入，导致局部水肿和坏死；而巨噬细胞吞噬孢子，则会导致局部淋巴结水肿、出血和坏死。
此外，细菌还可通过血液和淋巴扩散，并产生大量外毒素，可导致脓毒症、休克、弥散性血管内凝血（DIC）和死亡；通过淋巴或血液透过血脑屏障，导致脑膜受累；肺炭疽则通常由于支气管周围出血性淋巴结炎，导致肺淋巴回流受阻，从而引起肺水肿[3]。
患者一般在接触后1—7天发生败血症、毒血症或肺部并发症导致死亡。
五、病理
主要病理改变为受侵袭组织和脏器出血、水肿和坏死。
六、临床表现
炭疽病的潜伏期为数小时至14天，皮肤炭疽一般为2～7天，肺炭疽和肠炭疽潜伏期可短至数小时。
根据炭疽杆菌感染部位可分为：皮肤炭疽、肠炭疽、肺炭疽、脑膜炎型炭疽、败血症型炭疽。
（一）皮肤炭疽
约占所有炭疽的95%以上，病变多发生在面部、颈部、前臂、手部和脚等裸露部位，通常表现为单一皮肤病变，也可为多发病灶；初起为瘙痒性斑丘疹、渐变为无痛性水疱、出血性水疱、疱疹破溃成浅溃疡，血性渗出物结成炭黑色焦痂，焦痂在丘疹出现后10天左右开始逐渐脱落。
皮肤炭疽皮肤病变的典型特征为无明显疼痛感和压痛，有轻微痒感，无脓肿形成。少数病例可表现为大块水肿、恶性水肿，伴有发热、头痛、关节痛等全身症状，以及淋巴结和脾肿大等中毒症状和体征。
（二）肺炭疽
肺炭疽是由于吸入炭疽杆菌芽孢所致，或由皮肤炭疽、肠炭疽继发而来。发病初有高热、寒战、干咳、头痛、乏力、全身不适，部分有胸痛。2～3天内症状加重，持续高热、咳血痰、呼吸困难、紫绀，可出现血性胸腔积液。
CT主要表现为支气管周围浸润、纵隔增宽、淋巴结病变和胸腔积液。
△肺炭疽CT表现：肺门周围实质性疾病，胸膜积液，支气管周围浸润[4]
（三）肠炭疽
口咽部炭疽主要表现为严重的咽喉部疼痛，颌下及颈部明显水肿、局部淋巴结肿大，水肿压迫食管引起吞咽困难，压迫气管时可引起呼吸困难。
胃肠道炭疽的主要病变在回盲部，症状轻重不一，轻者恶心、呕吐、腹痛、腹泻，可数日内恢复。重者表现为腹痛、腹胀、腹泻、血样便等状，易并发脓毒症和感染中毒性休克而死亡。
△肠炭疽患者腹部X线及手术治疗后所见回盲部水肿出血[5]
（四）脑膜炎型
任何类型炭疽都可继发炭疽性脑膜炎，而继发于皮肤炭疽的病例小于5%，极个别病例可继发于吸入性和胃肠型炭疽。脑膜炎性炭疽的临床表现为化脓性脑膜炎，起病急骤，有剧烈头痛、呕吐、昏迷、抽搐，明显脑膜刺激征状；脑脊液多呈血性，少数为黄色，压力增高，白细胞数及中性粒细胞增多。
△脑膜炎性炭疽患者头颅CT表现[6]
（五）炭疽性败血症
吸入性炭疽、胃肠型炭疽和严重的皮肤炭疽可继发脓毒症，除局部症状加重外，表现为全身毒血症加重，高热、寒战、衰竭等。
七、诊断
典型实验室检查表现为白细胞显著升高（中性粒细胞为主）；肺炭疽影像可见肺部斑片状或片状模糊影或实变影，纵隔增宽，可伴胸腔积液等；可采集患者疱液、血液、脑脊液、胸腔积液、分泌物等标本进行病原学或血清学检测。
△炭疽的实验室和影像学检查特征
具有以下任一项者为疑似病例：
·典型皮肤损害；
·其他炭疽临床表现，同时有流行病学史
疑似病例且具有以下任一项者为临床诊断病例：
细菌涂片：革兰染色阳性杆菌；
·体液或分泌物标本检测炭疽杆菌抗原阳性；
·血标本检测炭疽杆菌抗体阳性；
·暴露动物诊断为炭疽或暴露环境标本培养到炭疽杆菌
疑似或临床诊断病例且具有以下任一项者为确诊病例：
·细菌培养到炭疽杆菌
·炭疽核酸阳性
·血清抗炭疽杆菌毒素特异性抗体阳转或恢复期较急性期滴度呈4倍及以上升高
·具有下列任意2项：
①细菌涂片炭疽杆菌
②炭疽杆菌抗原阳性
③炭疽杆菌抗体阳性
④暴露动物或环境标本培养到炭疽杆菌
八、治疗
炭疽病的治疗原则包括：隔离患者，早期治疗；在对症治疗的基础上，尽快杀灭体内细菌、中和体内毒素；重症患者应密切监测生命体征，维持呼吸功能，防止发生合并症。
一般治疗包括：卧床休息，易消化饮食，注意出入量和水及电解质平衡；出血、休克、神经系统症状，给予相应处理。
炭疽杆菌对β-内酰胺类（青霉素类、碳青霉烯类）、氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类、糖肽类、林可酰胺类、利福霉素类和噁唑烷酮类敏感；对头孢菌素类和磺胺类不敏感。在抗感染病原治疗方面，局灶性皮肤炭疽可单用一种抗菌药物；肺炭疽、肠炭疽、败血症型炭疽、严重皮肤炭疽需使用2 种或以上对炭疽杆菌有活性的抗菌药物，至少1种杀菌剂＋至少1种蛋白合成抑制剂（克林霉素或利奈唑胺；替代选择为多西环素或利福平）；脑膜炎型炭疽需使用至少3种对炭疽杆菌有活性的抗菌药物治疗（至少1种杀菌剂＋至少1种蛋白合成抑制剂）。
免疫治疗：抗菌药不能杀灭炭疽毒素，抗毒素治疗（雷昔库单抗、奥比托单抗或炭疽免疫球蛋白）可以提高炭疽感染的存活率。
激素治疗：常用于毒血症症状伴恶性水肿患者；激素要早期短程应用。
皮肤炭疽的局部处理：皮损处切忌触摸、挤压，原则上不切开引流，以防感染扩散；局部可用1:20000高锰酸钾液湿敷或2%过氧化氢清洗，创面用四环素软膏纱布覆盖后包扎，患肢可固定、抬高。
美国《CDC炭疽防治指南（2023版）》[7]在抗感染病原治疗方面指出，皮肤炭疽的一线推荐方案为：多西环素、米诺环素、环丙沙星、左氧氟沙星，以及阿莫西林，青霉素V钾等青霉素类（仅在菌株对青霉素敏感时用）；替代方案为：阿莫西林克拉维酸钾，莫西沙星、克林霉素、氧氟沙星、奥玛环素、利奈唑胺、四环素、克拉霉素、达巴万星、亚胺培南西司他汀、美罗培南、万古霉素。对于所有非皮肤系统性炭疽患者，应将炭疽抗毒素作为抗菌药物方案的辅助治疗。单克隆抗毒素优于多克隆抗毒素。如果抗毒素获取有限，优先用于有血流动力学不稳定或呼吸衰竭迹象的患者。
九、预防
一般预防措施包括对有风险人群进行健康教育，增强防护意识，从事相关工作时做好防护。
暴露后预防（PEP）：暴露于炭疽杆菌气溶胶者，须进行暴露后预防用药，选择口服抗菌药物，用法同局灶性皮肤炭疽，疗程60天。
疫苗接种：对流行地区的重点人群进行炭疽疫苗接种。
美国CDC指南推荐的一线预防治疗方案为：多西环素、环丙沙星、左氧氟沙星以及阿莫西林，青霉素V钾等青霉素类（仅在菌株对青霉素敏感时用）；替代预防治疗方案为：米诺环素、阿莫西林克拉维酸钾、氧氟沙星、克林霉素、奥玛环素、利奈唑胺、四环素、克拉霉素、达巴万星。
在疫苗预防方面，目前可用的注射疫苗不能提供足够的保护。有研究[8]报道采用CRISPR-Cas9基因组编辑技术制备的减毒和低蛋白酶活性的炭疽芽孢杆菌菌株，配制无致死毒素 （LeTx） 的培养上清液提取物（CSE）炭疽疫苗，通过气溶胶气管内接种给药，不仅诱导了强烈的体液、细胞和黏膜免疫反应，还产生了LeTx中和抗体，并对肺炭疽小鼠提供了全面保护。
十、总结
在流行病学方面，炭疽芽孢对外界具有极强抵抗力，可在环境中长期存活，炭疽杆菌是经典的生物战剂；在发展中国家，炭疽病仍在一定范围内流行。在临床诊治方面，皮肤炭疽为最常见的临床类型；临床中大多数病例为临床疑诊，需要进一步提高确诊率，并行药敏检查指导抗菌药物选择；此外，要积极做好人兽共患病源头防控，预防胜于治疗。
▌参考文献：
[1]关于印发鼠疫等传染病诊疗方案(2023年版)的通知.http://www.nhc.gov.cn/ylyjs/pqt/202312/75cfff021a484d0c9c200f85f2bf746b.shtml
[2]刘瑜珊,丁向春,鲁晓擘,等. 炭疽诊疗新进展[J]. 中华传染病杂志,2023,41(9):619-622. DOI:10.3760/cma.j.cn311365-20230119-00018.
[3]Dixon TC, Meselson M, Guillemin J, Hanna PC. Anthrax. N Engl J Med. 1999;341(11):815-826. doi:10.1056/NEJM199909093411107
[4]Wood BJ. Inhalational anthrax: radiologic and pathologic findings in two cases. AJR Am J Roentgenol. 2003 Oct;181(4):1071-8.
[5]Ghossain A. Images in clinical medicine. Anthrax of the cecum. N Engl J Med. 2006;355(9):940.
[6]Yildirim H. Meningoencephalitis due to anthrax: CT and MR findings. Pediatr Radiol. 2006;36(11):1190-3.
[7]Bower WA. CDC Guidelines for the Prevention and Treatment of Anthrax, 2023. MMWR Recomm Rep. 2023;72(6):1-47.
[8]Zhai LN. Inhalable vaccine of bacterial culture supernatant extract mediates protection against fatal pulmonary anthrax. Emerg Microbes Infect. 2023 Dec;12(1):2191741.
曲俊彦 教授
四川大学华西医院感染性疾病中心
医学博士，主任医师，硕士研究生导师
加拿大英属哥伦比亚大学访问学者
四川省卫健委学术技术带头人后备人选
中国医院协会抗菌药物合理应用工作委员会委员
中国医药教育协会感染疾病专业委员会青年委员
四川省医学会细菌真菌感染与耐药防治专委会委员兼秘书
四川省医学会呼吸分会结核学组委员
《中华传染病杂志》、《国外医药抗生素分册》等杂志通讯编委，《中国抗生素杂志》、《西部医学》等杂志审稿专家
主持国家自然科学基金、四川省科技厅等多项省部级以上课题
以第一作者或通讯作者发表50余篇论文，其中SCI论文20余篇