BISC 2024丨俞云松教授：我国CRO感染流行现状与挑战

编者按：近年来，我国碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）检出率维持在较高水平，给临床治疗和患者预后带来了严峻挑战。治疗手段的捉襟见肘使得临床仍存在许多尚未被满足的治疗需求。在近日举行的中华医学会第四次全国细菌真菌感染学术会议（BISC 2024）上，浙江省人民医院俞云松教授带来了题为“我国碳青霉烯耐药阴性菌（CRO）感染流行现状与挑战”的演讲，俞教授详细介绍了我国CRO的流行及治疗现状，并围绕临床面临的治疗难题深入分析和探讨了相应的应对策略。

近年来，我国临床CRO检出率整体呈上升趋势，尤其是2023年新冠病毒、甲流等疫情的高发流行，使得这一趋势变得更为显著。在各地ICU病房中，重症新冠、甲流患者呼吸道样本碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的分离比例较高，且有不少患者最终死于继发的CRAB血流感染。这一严峻形势凸显了CRO感染对我国患者构成的巨大威胁。

中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，我国各省市碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP） 检出率较高，部分省份可达40%以上；CRAB的检出率在部分省份甚至高达75%以上，这给院内感染的治疗带来了严峻挑战。CRO感染的高危人群主要包括脑外科术后患者、ICU重症患者、实体器官移植患者、血液肿瘤化疗及骨髓移植患者和烧伤患者，及少部分医院的经内镜逆行胆胰管成像（ERCP）术后患者等。此外，长期住院、入住ICU、插管治疗、机械通气、接受抗菌治疗等因素也增加了患者感染CRO的风险。

CRO感染不仅显著增加患者的住院时间和治疗费用，还对重症感染患者及血液肿瘤等免疫功能低下患者的生存造成极大影响。多项国内外研究显示，血液肿瘤患者CRO血流感染的28天病死率达47.37%～78.26%。实体脏器移植术后患者同样面临CRO感染的严重威胁。肝移植术后发生碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）感染的病死率可高达51%，移植受者发生CRKP感染后的一年生存率远低于未感染者。

在肺部CRO定植继发肺炎及CRO血流感染方面，欧洲的研究显示多数CRO肺炎病例为医院获得性肺炎（HAP），CRO血流感染是院内肺炎死亡的独立危险因素。在CRAB感染的呼吸机相关性肺炎（VAP）的患者中，35%的患者出现继发鲍曼不动杆菌血流感染，此类继发感染的VAP患者的死亡率超过30%；而对于那些发生多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）血流感染的患者，其30天病死率更是高达70%。国内研究也表明，ICU中CRKP肺炎患者继发血流感染的比例较高，且血流感染是导致患者死亡的独立危险因素。

为了改善CRO感染的预后，临床需要采取多学科协作（MDT）模式，以实现早期诊断、早期治疗、合理给药、尽早去除异物和局部引流等目标。同时，在治疗CRO等广泛耐药革兰阴性菌（XDR-GNB）感染时，应区分感染与定植，根据最小抑菌浓度（MIC）选择药物，在PK/PD指导下，采取早期联合用药的策略，并注意肝肾功能异常者和老年患者的用药调整。

CRO的耐药机制极为复杂，涵盖了多种酶型的参与，因此针对不同产酶类型菌株的感染，用药选择必须有所区别。此外，由于不同医院、不同科室的患者人群存在差异，CRO的产酶类型也会有所不同，因此在用药方面需根据具体情况进行差异化选择。长期以来，国内CRO菌株对大部分抗菌药物的耐药率居高不下，使得可用于治疗的药物种类极为有限，这无疑增加了临床的治疗难度。对于CRO感染的治疗，以往常用的药物主要包括头孢他啶-阿维巴坦、多黏菌素以及替加环素，即“三剑客”。然而，每种药物都有其独特的优缺点，因此在临床应用中需根据患者的具体情况和感染类型进行谨慎选择。

头孢他啶-阿维巴坦在敏感菌株感染且剂量设置合理的情况下，疗效较好，尤其在血流感染治疗中，表现出良好的疗效和较低的副作用。然而，头孢他啶-阿维巴坦对鲍曼不动杆菌无效，对产金属酶菌株也无作用，这限制了其应用范围。此外，其在肺部和颅内的浓度相对较低，且关于其治疗颅内感染的临床研究非常有限，有待进一步深入探索。头孢他啶-阿维巴坦在CRE肺炎和接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）的患者中疗效较差，这可能主要因为剂量设计的不合理。因此，对于头孢他啶-阿维巴坦的应用，需强调剂量和给药方式的合理化和治疗药物浓度的监测（TDM），以确保其疗效的最大化。

多黏菌素在抗菌活性方面表现良好，然而其异质性耐药问题较为普遍，这在一定程度上影响了其治疗效果。此外，多黏菌素的肾毒性问题也不容忽视，相关Meta分析显示，其肾毒性风险是非多黏菌素的2.23倍。尽管增加剂量能够提高治疗效果，但同时也增加了肾毒性的风险。因此，使用多黏菌素也需要进行TDM，以确保用药安全有效。由于多黏菌素静脉给药时肺组织的分布浓度低，且其分子量较大，不易透过血脑屏障，因此对于肺部或颅内感染，多黏菌素还需要通过静脉给药联合雾化、鞘内或脑室给药的方式提高局部药物浓度。

替加环素在血清和肺泡上皮衬液中的分布浓度不理想，临床常需采取增加剂量的方式提高疗效。关于替加环素的药敏问题，存在两大挑战：一是药敏试验不易规范进行，需使用增敏液等以确保准确性；二是药敏折点标准存在争议，俞云松教授认为即使是欧洲药敏试验委员会（EUCAST）的折点，也仅适用于腹腔感染等替加环素浓度高的部位。国内专家通过蒙特卡罗模拟发现，使用推荐剂量的替加环素对CRKP HAP无效，加倍剂量（100 mg，q12h）可获得更高达标概率（PTA）和累积响应百分率（CFR）。然而，高剂量替加环素可能导致消化道反应、肝损伤及凝血功能异常等不良作用，需密切监测患者凝血酶原等指标。

尽管现有抗菌药物在CRO感染的临床治疗中发挥着重要作用，但尚不能完全满足治疗需求。除了“三剑客”外，已在国内获批的新型抗菌药物依拉环素对CRO展现出了强大的体外抗菌活性，为临床治疗提供了新的选择。此外，在各类在研药物中，新型β-内酰胺抑制剂复方制剂头孢吡肟-他尼硼巴坦和新型多黏菌素SPR206等新型药物也展现出潜在的治疗价值。未来，这三者有望组成“新三剑客”，进一步扩充临床CRO感染的治疗选择，为临床提供更多有效的抗菌药物。

依拉环素对四环素的核心D环进行了结构改造，包括在C7位引入氟原子，在C9位引入吡咯烷乙酰氨基。其与传统四环素存在差异，世界卫生组织（WHO）已将依拉环素纳入“医学上重要的抗微生物药物”清单，并单独列为新类别抗微生物药物，即氟环素类抗菌药物。

全球药敏数据显示，依拉环素的抗菌活性更强，其对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性是替加环素的4倍，对肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性是替加环素的2倍。同时，依拉环素的组织浓度更高，其在肺部、血浆的浓度远高于替加环素，其fAUC/MIC值在肺部可达到替加环素的2～4倍。更值得注意的是，依拉环素的耐药更少，因其对结构的修饰改造，增强了依拉环素与细菌核糖体的亲和力，同时阻碍tet(M)与核糖体的解离，使其能够对抗传统四环素类药物外排泵及核糖体保护两大耐药机制。这一结构改造还赋予了依拉环素良好的药代动力学特征，使得肾功能受损者无需调整剂量。此外，依拉环素与其他抗菌药物的联合应用显示出对多种CRO的协同作用。

而另一个至关重要的方面是临床折点的确定。ChiCAST依拉环素中国临床折点的公布，对临床微生物实验室开展药敏实验以及临床正确使用依拉环素具有重要意义。这一临床折点基于我国流行病学调查的数据建立，因此更加符合中国人群的临床细菌感染用药需求，同时确保药敏试验结果的准确性。

CRO检出率持续上升，患者预后差，耐药率高，给临床治疗和社会经济带来了沉重负担。新型抗菌药物的研发为这一难题提供了新的应对策略。依拉环素作为一种新型抗菌药物，已在前期的体外研究、临床试验、真实世界研究中展现出了良好的药物特性、安全性和疗效，并已获得多个国内外权威指南的推荐。未来，随着这些新药的应用，临床将有更多更好的措施应对CRO感染带来的挑战，改善患者预后。

浙江省人民医院，感染科

博士，求是特聘医师，教授，博士研究生导师，主任医师

学术任职

中国医药教育协会感染疾病专业委员会主任委员

中华医学会细菌感染与耐药防治专业委员会副主任委员

浙江省微生物技术和生物信息重点实验室主任

中华医学会感染病专业委员会常务委员

中华预防医学会医院感染控制专业委员会常务委员

浙江省预防医学会医院感染控制专业委员会主任委员

浙江省医学会感染病专业委员会副主任委员

学术成就：

长期从事感染病临床工作，对感染性疾病，尤其是细菌感染性疾病的诊断和治疗有着丰富的临床经验。1990年以来，一直从事细菌耐药机理、耐药细菌感染及治疗的研究,以第一作者和通讯作者在Lancet Infectious Diseases等杂志发表SCI收录论文150余篇。先后主持国家自然科学基金7项(包括重点项目2项)，主持973子课题、863项目、卫生部行业基金各一项。《Lancet Infectious Diseases》、《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》、《JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY》、《Journal of Clinical Microbiology》、《JOURNAL OF MEDICAL MICROBIOLOGY》等多家SCI杂志审稿人。