氯氮平经常与抗癫痫药联用，尤其是丙戊酸盐。一方面，抗癫痫药类心境稳定剂似乎可以增效治疗心境症状及精神病性症状；另一方面，氯氮平诱发癫痫的风险高于其他抗精神病药，而联用抗癫痫药有助于管理这一风险。

然而，氯氮平治疗窗较窄，其代谢容易被抗癫痫药诱导或抑制，此类药物相互作用正在逐渐引起临床的重视。例如，越来越多的证据表明，联用丙戊酸盐可能增加氯氮平加量期间发生心肌炎的风险。此外，中性粒细胞减少或缺乏是氯氮平最重要的副作用之一，而某些抗癫痫药本身也具有诱发中性粒细胞减少的倾向。

表1 常用抗癫痫药对氯氮平血药浓度的影响

一项4月18日在线发表于Expert Opin Drug Metab Toxicol.的综述中，研究者通过回顾68项相关研究，对氯氮平联用抗癫痫药的利弊进行了讨论，并提供了11条临床建议。以下简要介绍及解读：

1. 先减量，再联用

只有在氯氮平血药浓度＜600 ng/mL的情况下，预防性使用抗癫痫药才是合理的。如果氯氮平血药浓度＞600 ng/mL，第一步并非联用抗癫痫药，而是减少氯氮平的剂量。

氯氮平诱发癫痫的风险呈剂量依赖性，剂量超过600 mg/d时的发生率约为5%。鉴于氯氮平代谢的个体差异很大，相比于剂量，血药浓度可以更好地预测癫痫风险。维持氯氮平血药浓度＜600 ng/mL是预防氯氮平相关癫痫最有效的方法。

2. 推荐联用拉莫三嗪

抗癫痫药中，拉莫三嗪拥有最理想的获益风险比，可推荐作为氯氮平相关癫痫发作的一线治疗药物。拉莫三嗪是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）弱诱导剂，对CYP酶活性无显著影响。目前没有发现拉莫三嗪显著诱导或抑制氯氮平代谢的证据；联用拉莫三嗪后除非发生不良反应，否则不需要专门监测氯氮平的血药浓度。

根据说明书，拉莫三嗪应缓慢滴定。拉莫三嗪对氯氮平难治性精神病性症状的疗效尚未确立，也没有证据表明该药可以改善氯氮平所致代谢紊乱。

3. 推荐联用托吡酯

与拉莫三嗪类似，托吡酯也被推荐用于预防氯氮平相关癫痫发作。然而，托吡酯对CYP酶有较弱的诱导和抑制作用，如果使用较高剂量（≥400 mg/d），则需要监测氯氮平的血药浓度，以排除托吡酯诱导氯氮平代谢的可能性。此外，托吡酯与氯氮平都有镇静效应，两者联用可能产生叠加效应。

证据显示，联用托吡酯有助于减轻氯氮平难治性精神病性症状的严重程度。然而，两项meta分析均显示，托吡酯无法降低使用氯氮平患者的体重。

4. 尽量避免联用丙戊酸盐

如有可能，应避免在氯氮平的基础上联用丙戊酸盐，因为这一联用方案与严重不良反应（心肌炎、中性粒细胞减少、肺炎）风险升高相关。丙戊酸盐也可能加重镇静及体重增加，且致畸作用明确。由于存在致畸效应，越来越多的国家开始限制丙戊酸盐在55岁以下男性及女性中的应用。

如果联用氯氮平和丙戊酸盐，则必须牢记该药与氯氮平复杂的、与用药时程相关的药物相互作用，如表1。

5. 丙戊酸盐早期抑制氯氮平代谢

联用早期，丙戊酸盐会抑制氯氮平的代谢，因此氯氮平应缓慢加量，以避免发生免疫过敏反应（尤其是心肌炎）；此类不良事件通常与氯氮平加量过快相关。如果患者同时存在其他导致氯氮平代谢不良的危险因素，如肥胖、亚裔、使用抗抑郁药及感染，加量速度应更慢。建议每周监测氯氮平及去甲氯氮平的血药浓度。

6. 丙戊酸盐后期诱导氯氮平代谢

氯氮平加至目标剂量后，丙戊酸盐对氯氮平代谢的总效应从抑制转为诱导，而这种诱导效应在吸烟者中更显著。鉴于吸烟也会影响CYP1A2活性，建议监测氯氮平的血药浓度；如果没有条件监测，可以谨慎使用1.25-1.5的剂量校正系数。

7. 不应联用卡马西平

氯氮平联用卡马西平是有害的，一方面是因为卡马西平本身也具有血液毒性，可能干扰临床判断，导致无谓停用氯氮平；另一方面，卡马西平还会影响氯氮平的代谢。鉴于卡马西平的所有适应证都有替代药物，该药不应与氯氮平联用。

8. 不应联用奥卡西平

尽管证据相对较少，但针对卡马西平的建议也适用于奥卡西平。氯氮平联用奥卡西平的风险可能不如联用卡马西平显著，但文献中没有证据鼓励这样联用。

9. 关于双相障碍

本项综述并没有关注联用抗癫痫药治疗双相障碍/分裂情感性障碍患者心境症状的疗效。抗癫痫药的选择取决于心境发作的极性，但有关药代动力学药物相互作用及不良反应风险的讨论也适用于这些适应证。

10. 关于药物调整

如果联用抗癫痫药的目的是改善心境症状，那么从其他具有心境调节作用的药物换用抗癫痫药应谨慎。例如，停用锂盐可能导致中性粒细胞减少/缺乏的风险升高。如果停用可抑制氯氮平代谢的抗抑郁药（氟伏沙明抑制效应最强，帕罗西汀和氟西汀稍弱），建议监测氯氮平的血药浓度。

11. 关于左乙拉西坦和布瓦西坦

在美国和西欧，左乙拉西坦和布瓦西坦正在成为全面性强直-阵挛性发作的一线抗癫痫药。由于文献中缺乏有关这些药物与氯氮平联用的信息，本项综述未进行讨论。

然而，相比于拉莫三嗪，使用左乙拉西坦或布瓦西坦的癫痫患者出现精神病性症状及攻击行为的风险更高。如果神经科医生向使用氯氮平的患者推荐这些药物，精神科医生应提醒他们，左乙拉西坦和布瓦西坦可能会加重精神病性症状和攻击性，这样他们可能会更倾向于使用拉莫三嗪。

文献索引：Verdoux H, Quiles C, de Leon J. Optimizing co-prescription of clozapine and antiseizure medications: a systematic review and expert recommendations for clinical practice. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2024 Apr 18:1-12. doi: 10.1080/17425255.2024.2343020. Epub ahead of print. PMID: 38613254.

氯氮平联用抗癫痫药：11条临床建议 | 专家视角