作者：刘海霞金文婷马玉燕

审阅：胡必杰潘珏

一、病史简介

男性，74岁，江苏人，2023-04-24入住中山医院感染病科。

主诉：咳嗽、咳痰3周余。

现病史：

3周前无明显诱因出现咳嗽咳黄痰，伴乏力，否认痰中带血、发热、盗汗等不适。
2023-04-08当地医院住院治疗，查血：WBC 12.78×10^9/L、N 71.10%；CRP 154.45mg/L、PCT 0.05ng/mL；胸部CT：右上肺及胸膜下散在斑片影；予哌拉西林/他唑巴坦抗感染，咳嗽、咳痰无好转。
2023-04-11 调整为阿莫西林/克拉维酸钾抗感染，2023-04-16复查WBC 7.52×10^9/L、N 72.70%，CRP 141.22mg/L; 2023-04-19胸部CT：右肺上叶炎症，占位不除外，左肺下叶小结节，考虑肺脓肿不排除。
2023-04-20 复查血：WBC 7.37×10^9/L，N 73%；CRP 69.7mg/L。行支气管镜检查：左主支气管粘膜及各叶段开口均未见明显异常，局部粘膜充血并有散在出血点；右主支气管粘膜及各叶段开口均未见明显异常，右肺上叶灌洗液涂片找抗酸杆菌阴性，刷检找脱落细胞阴性，调整治疗方案为吗啉硝唑+奈诺沙星抗感染，2023-04-23 BALF mNGS检出：戴尔根霉，序列数428。建议上级医院进一步诊治。遂于2023-04-24 入住中山医院感染病科。

既往史：高血压病史20余年。糖尿病病史10余年，门冬胰岛素早餐前10u-午餐前12u-晚餐前12u，甘精胰岛素睡前18u。

二、入院检查（2023-04-24）

【体格检查】

T 36.3℃，P 80次/分，R 19次/分，BP 136/86mmHg 。
神清，双肺未及明显干湿啰音；心律齐，心前区未闻及杂音；腹平软，全腹未及压痛、反跳痛。双下肢不肿。

【实验室检查】

血气分析（不吸氧）：pH 7.4，PaCO2 39mmHg，PaO2 81mmHg。
血常规：WBC 7.80X10^9/L，N 72.7%，，HB 136g/L，PLT 347X10^9/L。
炎症标志物：CRP 27.0mg/L，ESR 117mm/h，PCT 0.04ng/mL。
生化：ALT/AST 26/16U/L，Alb 40g/L，Cr 107μmol/L。
糖代谢：HbA1c 10.5%，GA 24.4%，RBG mmol/L。
T-SPOT.TB A/B 3/1（阴性/阳性对照：0/250），血隐球菌荚膜抗原、G试验、GM试验、EBV/CMV-DNA均阴性。
细胞免疫：B淋巴细胞绝对计数 124 /uL，T淋巴细胞绝对计数 840/uL。
肿瘤标志物：CYFRA21-1 3.9 ng/mL，CA 72-4 16.9 U/mL；余肿瘤标志物及自身抗体均阴性。

【辅助检查】

胸部平扫+增强CT：右肺上叶感染可能大，建议治疗后短期内复查CT；两肺散在慢性炎症；右肺门及纵隔淋巴结稍肿大（最大直径约1cm）。
鼻咽、颈部平扫＋增强CT：鼻咽、颈部CT检查未见明显异常。
腹盆平扫＋增强CT：肝内小囊肿及钙化灶；十二指肠憩室。

三、临床分析

病史特点：老年男性，亚急性病程，因咳嗽、肺部团片影伴空洞入院。血炎症标志物升高，肺部CT提示右肺上叶团块影伴周围炎症，右肺门及纵隔淋巴结稍肿大；外院BALF mNGS检出戴尔根霉。应考虑以下疾病：

肺真菌感染：本例患者有糖尿病基础，亚急性病程，肺部较大占位伴空洞，病程及影像需首先考虑曲霉、毛霉等侵袭性真菌感染。毛霉感染肺部影像可表现为肺部占位伴空洞，需首先考虑；而曲霉很少表现为巨大肿块；隐球菌常表现为孤立或多发结节病灶，影像学不支持。入院后可通过进一步完善病灶穿刺后的组织病理学和微生物检验予以明确。
其他病原体感染：感染呈现亚急性病程，常规抗感染治疗效果欠佳，需考虑低毒力病原体感染，如诺卡菌、放线菌、分枝杆菌等。诺卡菌、放线菌感染通常影像学表现缺乏特异性，相关感染可致肺部慢性化脓性、肉芽肿性病变，进展期可出现类似本病例的团块影伴空洞表现，需进一步行微生物学检验予以排除；分枝杆菌感染通常表现为多发的小结节、斑点病灶，影像学不符合。
肉芽肿性多血管炎（GPA）：80%的GPA患者可累及肺部，影像可表现为“三多一洞”的特点，即多样性、多发性、多变性及合并空洞的特征，其中肺部单发或多发结节和肿块是GPA最常见的影像表现，因此本病例需考虑GPA，但该患者无发热、关节疼痛，ANCA阴性，嗜酸性粒细胞不高，为不支持点，可通过活检穿刺病理予以排除。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2023-04-25 支气管镜：右上叶尖段支气管间嵴见肉芽样新生物，表面光滑，余各支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物，外周超声于右上叶尖段探及低回声（中央型），该病灶处行TBLB、刷检及灌洗。肺组织及灌洗液涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性，Xpert.TB阴性；灌洗液隐球菌荚膜抗原、GM试验阴性。

2023-04-26 肺组织初步病理：（右上尖肺组织）镜下见少量支气管壁组织，部分区坏死，另见大片炎性渗出坏死物及真菌菌团。考虑肺毛霉病，04-26起予艾沙康唑（d1-d2 200mg q8h，d3起 200mg qd ivgtt）抗感染，辅以密切监测、控制血糖等治疗。
2023-04-28 BALF mNGS（04-25采样）：检出德氏根霉核酸序列49条。

2023-05-02 BALF细菌、真菌培养结果（04-25采样）：阴性。
2023-05-03 肺组织最终病理：（右上尖肺组织）镜下见少量支气管壁组织，部分区坏死，另见大片炎性渗出坏死物及真菌菌团，PAS及六胺银染色呈阳性反应，请结合临床排查曲霉、毛霉等；（右上尖粘膜）镜下为支气管壁组织，被覆上皮部分区鳞化，参考免疫组化结果，部分鳞状上皮轻度不典型增生。

2023-05-03 复查血常规：WBC 7.25×10^9/L，N 65.2%；炎症标志物：ESR 74mm/h，hsCRP 18.8mg/L，PCT 0.03ng/mL，炎症指标较前下降。咳嗽咳痰症状进一步好转。
2023-05-04 肺组织 mNGS（04-25采样）：检出德氏根霉核酸序列110条。

2023-05-07 咳嗽咳痰有好转，无咯血胸闷等。继续目前艾沙康唑抗感染。复查血常规：WBC 7.65×10^9/L，N 66.5%；炎症标志物：ESR 78mm/h，hsCRP 20mg/L，PCT:0.04ng/mL。
2023-05-08 复查胸部CT右肺上叶病灶较前片实变稍缩小。
2023-05-09 肺组织细菌、真菌培养结果回报（04-25采样）：阴性。
2023-05-09 改泊沙康唑口服（每次5mL，每日4次）抗感染，嘱严格控制血糖，带药出院。

出院后情况

患者出院后抗感染治疗1月后因症状好转于2023-05月底自行停药，后未至医院就诊。
2024-04-16至门诊复查胸部CT：右上肺占位及右肺炎症已基本吸收。

五、最后诊断与诊断依据

最终诊断

肺毛霉病（德氏根霉）
2型糖尿病

诊断依据

老年男性，糖尿病基础，因咳嗽咳痰、肺部团块影伴空洞入院。血炎症标志物升高，肺部CT示右肺上叶团块影伴周围炎症，伴右肺门及纵隔淋巴结稍肿大；短期肺部病灶进展迅速。气管镜肺穿刺病理见真菌菌团。BALF、肺组织mNGS均检出德氏根霉核酸序列。艾沙康唑、泊沙康唑序贯治疗，症状逐步好转，随访血炎症指标物较前下降，肺部CT示病灶吸收。据此，肺毛霉病（德氏根霉）诊断成立。

前文提及外院的“戴尔根霉”与我院检出的“德氏根霉”，英文为Rhizopus delemar，为中文翻译的差别。

六、经验与体会

肺毛霉病曾被认为是一种少见的真菌感染，通常发生于患有严重基础疾病的患者，如控制不良的糖尿病（酮症酸中毒或高渗昏迷等）、血液系统恶性肿瘤或造血干细胞移植、糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗、实体器官移植、铁过载、重症流行性感冒、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、烧伤或其他外伤以及重度营养不良等患者。以本病例为代表，控制不良的糖尿病是我国毛霉病最重要的危险因素。近年来，随着检测手段及临床诊断意识的提高，越来越多的毛霉病例被诊断及报道，需注意其中部分为免疫功能基本正常的毛霉病患者，相关病例在我科前述探案系列也有报道。因此，临床上收治可疑肺部真菌感染病患时，无论是否为免疫受限人群，需将毛霉纳入鉴别诊断考虑范围。此外，新冠病毒感染本身及激素治疗引起免疫力下降，导致合并毛霉感染的病例有所增加，甚至出现了以印度为代表的局域流行患病事件，临床上需提高警惕。
本例患者依据组织病理及mNGS确诊，但病程中多种呼吸道标本真菌培养均为阴性。需注意，毛霉患者痰及BALF培养的特异性差、阳性率较低，对于怀疑毛霉感染的患者，有条件者建议尽早行组织病理学检测，优选无菌样本进行微生物学检测；重视mNGS在毛霉菌病诊断中的应用价值。本病例中mNGS检出的德氏根霉，归于根霉属，临床上不同种属的毛霉感染病程及临床表现各异，与感染菌种、宿主免疫力及感染部位不同有关。表1中列举了临床中常见的致病性毛霉目真菌。
指南中对于毛霉病的治疗原则，建议重视治疗基础疾病，条件允许的情况下，应尽早进行外科治疗，同时尽早进行系统性的抗真菌治疗。虽然指南中对于抗真菌治疗的疗程无确切说明，但临床实践中通常持续数月，直至感染的症状和体征消退，且活动性病灶的影像学征象也消失；如果免疫抑制不能得到纠正，一些患者将终生接受治疗。本例患者经1月左右抗毛霉治疗后自行停药，但随访影像显示病灶基本吸收。虽然无法据此个案作为制定抗真菌治疗疗程的依据，但凸显出目前对于该病手术治疗指征及系统抗真菌治疗疗程等临床实践中的细节问题缺乏高质量的循证依据。对于病灶较大、但无明确急诊手术指征、初始治疗病情控制可的患者，局部手术治疗选择需慎重，单纯的系统性抗真菌治疗也许是足够的；另外需注意根据随访评估情况制定个体化的疗程。目前尚需要更多临床病例及高质量临床队列研究对此进行总结及探索。
毛霉病的系统性抗真菌药物可选药物包括两性霉素B脂质制剂及脱氧胆酸盐、艾沙康唑、泊沙康唑等。对于患者已经存在肾功能不全时更推荐艾沙康唑作为首选药物。该患者肾小球滤过率偏低，因此初始治疗选用艾沙康唑。初始治疗有效，患者病情稳定后序贯治疗可将静脉制剂转换为口服制剂，口服制剂选择艾沙康唑或泊沙康唑肠溶片，也可以选择泊沙康唑口服混悬液，可根据经济情况及药品可及性进行选择。

感谢中山医院病理科葛晓雯老师对本案例的指导和帮助！

参考文献：

[1] Cornely OA, et al; Mucormycosis ECMM MSG Global Guideline Writing Group. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. Lancet Infect Dis. 2019 Dec;19(12):e405-e421.

[2] 中国医药教育协会真菌病专业委员会, 中国毛霉病专家共识工作组. 中国毛霉病临床诊疗专家共识（2022）[J] . 中华内科杂志, 2023, 62(6) : 597-605.

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图文：小小

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