编者按：非嗜肝病毒也是导致病毒性肝炎的重要病原，随着检测手段的进步，临床上非嗜肝病毒感染导致的肝炎病例逐渐增多。这些病毒感染可单独表现为肝炎，也可与其他器官病变并存。尽管大部分感染仅导致轻微肝损伤，但部分病毒如HHV-6、柯萨奇病毒和腺病毒，在免疫功能受损的患者中易引发急性肝衰竭，需高度警惕。在近日召开的2024年第一届金陵肝病会议上，北京大学第一医院徐京杭教授做了关于“发热合并肝损害”的主题报告，从病原学特征、临床表现与诊断等方面，对非嗜肝病毒性肝炎进行了系统介绍，并分享了相关临床病例。
病原学特征
不同年龄段儿童急性肝衰竭病因分布存在差异[1]。在北美地区，针对4-17岁的儿童急性肝衰竭的531例病例分析中，原因不明的病例最多，达218例，占比高达41%。药物性肝损伤，特别是对乙酰氨基酚（APAP）过量导致的肝损伤，共有110例，占比21%。自身免疫性肝病也是儿童急性肝衰竭的一个不可忽视的原因，占9%，共有48例。此外，遗传性疾病如Wilson病也占有一定比例，为7%，涉及36例病例。除APAP外，其他药物导致的肝损伤占5%，共有27例。病毒性肝炎虽然占比较低，但也有27例，其中包括甲肝、乙肝、丙肝、戊肝等多种类型，以及由EB病毒、腺病毒等引起的肝炎。休克和缺血性损伤占3%，共有17例。其他较少见的病因还包括HLH、Budd-Chiari综合征、蘑菇中毒、白血病等。
成人急性肝衰竭的非嗜肝病毒病因多样，包括EB病毒（EBV）、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、人疱疹病毒6型(HHV-6)、腺病毒(HAdV)、柯萨奇病毒、埃可病毒、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒以及细小病毒B19等[2]。
临床表现
流感相关肝损伤
流感重症病例可能引发多种并发症，其中包括病毒性肺炎、继发细菌性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、休克、弥漫性血管内凝血，以及心血管和神经系统等肺外表现[3]。虽然流感导致的肝衰竭较为罕见，在严重甲型流感H1N1感染时，肝受累的比例低于3%；这种情况多发生于免疫功能不全的患者，如儿童、老人、妊娠妇女以及有基础疾病的人群[4-5]。
EBV感染相关肝损伤
EBV与多种疾病相关，包括肿瘤性疾病如鼻咽癌、淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤，以及非肿瘤性疾病如传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征、慢性活动性EBV感染等。
EBV肝炎并不常见[6]。EBV感染与肝损伤之间的关系密切，并表现出多种形式。其中，急性自限性肝炎是最常见的表现形式，其发生与年龄、EBV DNA载量以及临床类型有关。此外，EBV感染也可能导致淤胆型肝炎和肝衰竭，以及可能与慢性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病有关。
在EBV-IM（传染性单核细胞增多症）相关急性自限性肝炎中，肝损伤虽然常见，但多数为轻微，且预后良好。然而，转氨酶可能会轻中度升高，部分患者也可能伴有胆管酶升高。这种肝损伤通常在病程的第2-3周出现，持续时间不超过3个月。尽管如此，仍有少部分患者因肝衰竭而死亡或需要进行肝移植，尤其是年龄较大的患者，其肝损伤可能更为严重。
对于中老年人群，其EBV感染导致的IM肝损伤可能更为严重，但淋巴结肿大和典型的IM三联征（发热、咽峡炎和淋巴结肿大）的发生率却相对较低[6-9]，这使得早期确诊变得困难。值得注意的是，虽然中老年IM患者中肝损伤的比例并不高[6,10-11]，但在人口老龄化的背景下，这部分人群的肝损害仍不容忽视。
过去，EBV肝炎通常被认为是IM的并发症，但现在的研究表明，在中老年人群中，不少患者可能以EBV肝炎为主要表现而无典型IM症状。这提示我们，IM三联征或EBV肝炎可能是不同人群在原发感染EBV后的不同临床表现。
在EBV导致的急性肝衰竭方面，据美国1998年至2012年的数据显示，在1887例成年人急性肝衰竭中，仅有4例（0.21%）是由EBV引起的[12]。这些患者多存在免疫功能不全，但也有免疫功能正常的情况[13-14]。患者以青少年居多，且过去该病的病死率较高，达到87%（14/16），但通过肝移植手术，部分患者得以存活。
徐京杭教授等曾在中华肝脏病杂志撰文《青少年和成人EB病毒感染相关肝损伤的临床特征》[15]，对相关内容进行系统介绍。
CMV感染相关肝损伤
于岩岩教授团队开展的回顾性研究[16]发现，在免疫功能正常的个体中，CMV感染常表现出类似于IM的症状，但相较于EBV感染，其咽峡炎较轻，颈部淋巴结肿大也较少见。此外，CMV感染还常导致肝功能生化指标的异常。而在免疫功能不全的患者中，CMV感染则更可能导致多脏器的受累，包括眼、胃肠、脑、脊髓等器官，病情往往更为复杂和严重。
HSV相关肝损伤
HSV-1和HSV-2均可引发肝炎，这种情况在免疫功能正常的人群中较为罕见，通常发生在HSV初次感染时。然而，对于免疫功能不全的人群，如新生儿、长期使用糖皮质激素的患者、HIV感染者、肿瘤患者、血液病患者以及妊娠女性，HSV肝炎的风险显著增加[2]。约30%的HSV肝炎患者会伴随典型的口腔和/或生殖器病变，但临床表现往往缺乏特异性，使得早期诊断变得困难。值得注意的是，HSV肝炎是肝脏移植后早期死亡的重要原因之一，且常常伴有肺部和胃肠道的受累，这使得病情更加复杂和严重[2]。
VZV感染相关肝损伤
免疫功能低下的人群更容易发生带状疱疹以及严重的VZV相关并发症。这些并发症可能表现为皮肤播散，即远离带状疱疹累及的皮区出现广泛分布的多发性水疱性皮损，以及内脏受累，如肺炎、肝炎和脑炎等[17]。
值得注意的是，部分接受造血细胞移植（HCT）或器官移植的患者，可能会出现内脏VZV再激活的情况。这种再激活可能无前驱皮疹表现，而直接以肝炎或肺炎的形式出现。在某些情况下，患者可能以急性剧烈腹痛为初始表现，腹痛后长达10-14日才出现带状疱疹的典型皮损[17]。
HAdV肝炎
HAdV感染相关肝炎主要发生在免疫功能低下的人群中，如器官移植或造血干细胞移植后的患儿，临床症状无特异性，发热是最常见的症状，其他表现包括乏力、发热、腹痛、腹泻及黄疸。不同人群和不同亚型感染的临床表现总结如下[18]（表1）。
表1. HAdV病的临床表现
临床诊断
诊断非嗜肝病毒感染时，临床表现是重要参考，患者可能表现出全身炎症反应如发热和淋巴结肿大，肝损伤症状明显，同时还可能伴随其他部位损伤，如皮疹、眼部症状、呼吸道和胃肠道不适，以及神经系统异常。
实验室检查方面，非嗜肝病毒血清IgM抗体、病毒特异性抗原、PCR扩增病毒核酸以及组织活检中的核内包涵体和免疫细胞化学染色等方法均有助于确诊，而分离病毒虽为金标准，但临床上因操作复杂较少采用。
小结
非嗜肝病毒导致的肝损伤多数表现为急性、自限性特征，但亦有可能发展为肝衰竭，尤其是在免疫功能受损的患者中。因此，对于此类患者应予以重点关注，及时诊断与治疗。在某些情况下，抗病毒治疗可能作为有效的治疗手段之一。
参考文献：
1. UpToDate临床顾问：儿童急性肝衰竭的病因和评估
2. UpToDate临床顾问：成人急性肝衰竭的病因、临床表现和诊断
3. 中国流感疫苗预防接种技术指南 (2021-2022)
4. Ann Hepatol. 2010;9(1):107–111.
5. Jpn J Infect Dis. 2019 Sep 19;72(5):347-349.
6. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36 (1): 16-21.
7. Am J Med, 1976, 61 (3): 333-339.
8. Am J Med Sci, 1988, 295 (2): 122-124. .
9. Rev Infect Dis, 1989, 11 (1): 64-73.
10. GP, 1969, 40 (5): 127-134.
11. Lancet, 1984, 1 (8373): 396-397.
12. Dig Dis Sci, 2014, 59 (7): 1630-1637.
13. Liver Transpl Surg. 1998;4(6):469-476.
14. Gastroenterology Res. 2016;9(4-5):74-78.
15. 中华肝脏病杂志2021年10月第29卷第10期
16. 中华临床感染病杂志，2016,9(5):453-455.
17. UpToDate临床顾问：带状疱疹的流行病学、临床表现和诊断
18. UpToDate临床顾问：腺病毒感染的发病机制、流行病学和临床表现