编者按：尿路感染在临床非常常见，然而其治疗并非如大家所想之简单。天津市第一中心医院感染科杨文杰教授从尿路感染的流行病学和病原学及耐药趋势出发，着重讨论了尿路感染的口服抗菌药治疗原则与注意事项，对指导临床工作大有裨益，现分享如下。
尿路感染的流行病学
尿路感染需要患者具有尿路刺激征和/或发热等全身症状，同时尿标本培养检出一定数量的病原体。基于临床表现、感染部位、感染等级、风险因子等将尿路感染（UTI）进行分类（图1）[1]，根据是否存在获得感染或导致治疗失败的合并疾病将UTI分为复杂性尿路感染（cUTI）和非复杂尿路感染。后者包括非复杂性膀胱炎、肾盂肾炎和复发性尿路感染；后者包括所有未定义为非复杂性的尿路感染，如男性、具有尿路相关的解剖或功能异常、留置导尿管、肾脏疾病、免疫受损疾病（如糖尿病）和放化疗等。
图1 非复杂性和复杂性尿路感染
一项世界范围的报告[2]显示，2019年全球有4，046亿尿路感染，死亡236，790人；女性较男性发病率高3.6倍；1990至2019年因尿路感染死亡人数增长2.4 倍，年龄标化病死率自1990年的2.77/100，000 增长至2019年的3.13/100，000；随年龄增长尿路感染发病率升高，尤其是60岁以上人群。此外有研究[3-5]显示，尿路感染在社区感染中列位2-3位；占医院获得性感染的35%-45%；导管相关尿路感染是导致血流感染的第二位病因；约50%女性一生中曾罹患尿路感染，其中30%患有复发性尿路感染，所有女性中的2.4%频发尿路感染；美国每年因尿路感染产生的医疗费用和误工所损失的费用约为35亿美元。
我国CARSS监测网数据显示，2014-2023年中国尿路感染中，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌属是尿路感染最常见分离菌，其次为铜绿假单胞菌。具体而言，对于非复杂性膀胱炎最主要的病原体是大肠埃希菌，其他较为常见的病原体有肠球菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌；复杂性膀胱炎最主要的病原体也是大肠埃希菌，其他较为常见的病原体有克雷白菌属、肠球菌属、铜绿假单胞菌、肠杆菌属、变形菌属等[6]。
尿路感染的病原学及耐药趋势
尿路来源大肠埃希菌体外抗菌活性的多中心研究显示，头孢菌素类药物和氟喹诺酮类等药物在中国社区获得性尿路感染的经验性治疗中需要受到限制[7]。CARSS监测数据显示，2014-2023年中国尿路来源肺炎克雷伯菌对左氧氟沙星、头孢曲松和呋喃妥因的耐药率均超过30%，粪肠球菌和屎肠球菌对左氧氟沙星耐药率超过30%，对呋喃妥因、氨苄西林的耐药率较低，而屎肠球菌则对左氧氟沙星、氨苄西林和呋喃妥因的耐药率均超过30%。有研究[8-11]显示，超广谱β-内酰胺酶（ESBL）阳性肠杆菌目菌尿路感染的风险因素包括男性、老年、既往尿路感染病史、住院病史、抗菌药应用及基础疾病史、导管植入患者等，环境因素如出国旅游和淡水游泳等也是危险因素；肠球菌尿路感染的风险因素包括男性、55-75岁、社区获得性尿路感染、尿潴留、院内感染和泌尿系统肿瘤等。
尿路感染的口服抗菌药治疗
尿路感染的抗菌药应用需要兼顾多种因素，包括本地区/本单元流行病学数据、药物抗菌谱及体外抗菌活性、药物的PK/PD特点和安全性，以及可及性、依从性和经济性等问题。对于尿路感染治疗的给药途径选择应遵循如下原则[1,12]：下尿路感染 选择尿药浓度高药物，推荐口服给药；上尿路感染可能合并血流感染，应兼顾药物的肾脏、尿和血浓度，推荐静脉给药，情况稳定后可酌情序贯为口服药物；序贯口服抗菌药物治疗时需要药敏证明细菌对口服药物敏感、血流动力学稳定、感染源得到控制且肠道功能正常[13]。急性非复杂性肾盂肾炎如全身症状轻，无脓毒症表现可初始口服药治疗；复杂尿路感染因病原复杂、耐药严重，宜选择静脉制剂，覆盖ESBL肠杆菌，如当地氟喹诺酮耐药率<10%，且近6个月未用过氟喹诺酮的轻症门诊女性患者可口服左氧氟沙星或环丙沙星。如患者有脓毒症表现或全身症状较重应尽早静脉应用抗菌药治疗。图2给出了不同口服抗菌药物的尿路组织浓度，急性非复杂性肾盂肾炎和复杂性尿路感染的治疗如表1[14]所示。
图2 不同口服抗菌药的尿路组织浓度
表1 国家抗微生物治疗指南3.0版尿路感染的口服抗菌治疗推荐
在处方抗菌药时应关注CLSI[15]关于肠球菌及尿培养分离的肠杆菌目药敏解释：如，对于尿路分离肠杆菌目菌应关注（1）基于特定感染部位、特定给药方案的药敏折点；（2）头孢唑林的替代药敏：治疗大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌所致的非复杂性尿路感染时，头孢唑林以16mg/L为折点、复杂尿路感染以2mg/L为折点进行替代试验，用于预报口服头孢克洛、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢呋辛酯、头孢氨苄的敏感性；头孢唑林耐药株，不能判定头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢呋辛酯耐药；（3）氨苄西林测试结果可预报阿莫西林结果；（4）四环素敏感可预测多西环素、米诺环素敏感；四环素中介或者耐药者多西环素、米诺环素敏感可能敏感；但多西环素不建议用于尿路感染的治疗（5）磷霉素仅用于泌尿道分离的大肠埃希菌，不用于其他肠杆菌目[14]。CLSI中尿培养分离的肠球菌药敏解释如下：（1）青霉素敏感的非产β-内酰胺酶肠球菌，可预报对氨苄西林、阿莫西林、氨苄西林舒巴坦、阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦敏感；（2）氨苄西林的敏感性可以预报阿莫西林敏感，可以预报非产β-内酰胺酶肠球菌对阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦敏感；（3）肠球菌属产β-内酰胺酶非常罕见；（4）口服氨苄西林仅适用于治疗非复杂性尿路感染，用法为0.5g，q6h（或阿莫西林0.25g，q8h或阿莫西林0.5g，q12h；（5）磷霉素仅用于泌尿道分离的粪肠球菌药敏。
图3显示了常用尿路感染口服药物的临床定位[1,13]。首先应判断患者多重耐药肠杆菌目菌和肠球菌感染风险。头孢菌素口服制剂限于肠球菌和无多重耐药肠杆菌目菌感染风险患者经验治疗治疗，急性非复杂性膀胱炎时头孢羟氨苄 1g/天 5天、头孢氨苄 500mg q6h 5天、头孢呋辛 250mg q12h 5天、头孢地尼 300mg q12h 5天；头孢羟氨苄500mg tid 5天、头孢泊肟200mg tid 10天、头孢布烯400mg qd 10天，限于急性非复杂性膀胱炎的备选治疗和非复杂性肾盂肾炎经验治疗。尽管体外监测氟喹诺酮类耐药，但因其为浓度依赖性抗菌药，且尿中浓度较高，仍可应用于膀胱炎的治疗；磷霉素对多药耐药肠杆菌和革兰氏阳性菌均表现出较好的治疗活性，且口服剂型尿浓度并不逊于静脉用药，对尿路感染有较好的临床疗效[16,17]。西他沙星是口服喹诺酮类药物，尿路排泄占70%-80%，体外药敏证实，其对肠球菌、环丙沙星耐药的大肠埃希菌敏感绿高，常用剂量50/100mg bid，给药后尿药浓度保持在大肠埃希菌MIC90至少5倍以上[18]，是肠球菌及多重耐药肠杆菌目尿路感染治疗的选择之一。
图3 常用尿路感染口服药物临床定位
关于尿源性血流感染的口服序贯治疗，美国退伍军人医院回顾性研究[19]显示，2016-2022年的急诊或住院患者，血培养及尿培养为大肠细菌、肺炎克雷伯、产酸克雷伯菌，对比氟喹诺酮类、磺胺类、头孢菌素类药物的序贯治疗结果，显示磺胺类和氟喹诺酮类药物疗效优于高生物利用度β内酰胺类药物，且用药8天以上的复发率低于不足8天者。
复发尿路感染的预防包括持续预防或间歇预防模式，具体预防用药方法见表2[20]，疗程1-12个月。间歇预防主要用于性生活相关的尿路感染，在性生活前或之后单次服用，同样有效和安全。此外，应注意妊娠期口服抗菌药物的安全性。如表3所示[21]。对于经验治疗无效、重症、多重耐药菌感染高风险人群应积极进行尿培养检查，以便明确病原菌及其耐药特征，调整治疗方案。
表2 抗菌素预防应用
表3
总之，尿路感染是临床常见的感染性疾病，病原菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌最常见。我国尿路感染分离菌耐药形势严峻，对多种抗菌药物耐药。尿路感染的口服抗菌治疗需综合感染部位、当地耐药流行趋势、个体风险和耐药风险、体外药敏检测、抗菌药的药物动力学与药效动力学、以及安全性和依从性等多种因素综合判断。口服抗菌药可用于下尿路感染的治疗、以及病情较重的上尿路感染、复杂性尿路感染、尿源性脓毒症的序贯治疗以及复发性尿路感染的预防。
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杨文杰 教授
天津市第一中心医院感染科科主任
主任医师、硕士研究生导师
2021年天津市有突出贡献专家
国家卫健委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专委会感染工作组委员，中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专委会副主任委员，中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委及天津市主委，天津市抗微生物药物临床应用与管理专委会办公室主任，天津市感染科医师协会会长等
擅长各系统器官感染性疾病的诊断和治疗，尤其是疑难和重症感染性疾病，包括多重耐药细菌、真菌感染、老年以及免疫功能低下人群感染的诊断和治疗，以及不明原因发热的鉴别、内科疑难复杂疾病的鉴诊和救治