健康枢纽：多文聚焦肠道如何影响全身健康 | 热心肠日报

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Protein & Cell——[21.1]

① SCARB2基因缺陷可导致进行性肌阵挛癫痫（一种遗传性神经退行性疾病），清华大学刘志华团队、中国医学科学院北京协和医学院黄超兰团队及上海交通大学附属第六人民医院神经内科曹立团队合作发表研究，揭示了这类疾病中的肠道机制；② Scarb2基因缺失导致小鼠出现年龄依赖性膳食脂质吸收不良，伴随维生素E缺乏；③ Scarb2缺失与肠道菌群失衡和胆汁酸池改变有关，导致肠道FXR过度激活，进而损害肠上皮细胞更新和脂质吸收；④ SCARB2基因突变患者体内维生素E水平严重降低，无法吸收膳食维生素E；⑤ 抑制FXR或补充维生素E可改善Scarb2基因敲除小鼠的神经运动障碍和神经病变；⑥ 本研究表明，通过解决营养缺陷和胃肠道问题，或可改善SCARB2相关神经退行性疾病。

Gut dysbiosis impairs intestinal renewal and lipid absorption in Scarb2 deficiency-associated neurodegeneration

2024-04-18 , doi: 10.1093/procel/pwae016

Brain Behavior and Immunity——[15.1]

① 徐州医科大学潘伟、于英华团队联合山东第一医科大学尹昆团队发现肠道菌群改变会导致弓形虫慢性感染引起的认知缺陷；② 弓形虫感染导致小鼠海马突触结构损伤和神经炎症，并伴有肠道菌群失调、屏障完整性受损和炎症；③ 广谱抗生素治疗可减轻弓形虫感染对小鼠认知功能的不良影响，而粪菌移植可将感染小鼠的认知缺陷和海马病理变化转移到健康小鼠；④ 感染小鼠中产丁酸细菌的丰度及血清丁酸盐水平显著降低，而补充丁酸可改善弓形虫感染引起的认知障碍；⑤ 与健康对照相比，丁酸盐水平降低与人类受试者血清中抗弓形虫IgG抗体的水平呈负相关；⑥ 本研究表明肠道菌群是弓形虫引起的认知障碍的关键调节因子。

Alterations in gut microbiota contribute to cognitive deficits induced by chronic infection of Toxoplasma gondii

2024-04-10 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.008

Alzheimer's and Dementia——[14]

① 探究了人源性淀粉样蛋白前体基因敲入（hAβ-KI）小鼠的肠道菌群与阿尔茨海默病（AD）基因型间的性别特异性关联；② 通过宏基因组学和非靶向代谢组学分析，发现18个月大的雌性hAβ-KI小鼠的肠道菌群与野生型小鼠存在显著差异，AD基因型解释了18%的菌群变异；③ 雌性hAβ-KI小鼠的代谢组多样性有所不同，但没有单个代谢物显著差异；④ hAβ-KI小鼠的微生物群落可以与早发型AD模型小鼠区分开，主要由Romboutsia ilealis和Turicibacter属驱动分离；⑤ 笼具分配对菌群和代谢组的变异贡献超过40%，强调了在设计AD小鼠模型研究时考虑菌群的重要性。

Sex-specific associations between AD genotype and the microbiome of human amyloid beta knock-in (hAβ-KI) mice

2024-04-04 , doi: 10.1002/alz.13794

Brain Behavior and Immunity——[15.1]

① 本研究发现，在癫痫早期使用抗生素利福昔明治疗，可以逆转小鼠肠道变化并减少癫痫发作持续时间，增强了基于肠道的癫痫治疗效果；② 利福昔明在疾病早期阶段（发作后24小时内）给药21天，能显著减少小鼠癫痫发作持续时间，并防止海马体苔藓细胞的损失；③ 与对照饮食的癫痫小鼠相比，利福昔明处理的小鼠肠道结构和细胞变化得到逆转，肠道屏障完整性增强，炎症标志物表达减少；④ 在慢性癫痫（发作后51天）小鼠中给药21天，利福昔明对癫痫发作次数和持续时间无显著影响，且不影响肠道；⑤ 利福昔明在两个疾病阶段均改变了小鼠肠道菌群的α和β多样性，且这些变化与疾病阶段相关，在早期疾病阶段，特定菌群的丰度与小鼠的癫痫持续时间呈正相关。

Early treatment with rifaximin during epileptogenesis reverses gut alterations and reduces seizure duration in a mouse model of acquired epilepsy

2024-04-10 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.007

Brain Behavior and Immunity——[15.1]

① 本研究揭示了肠道炎症与多发性硬化症（MS）之间的相互作用，并提出肠道黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的分子磁共振成像（MRI）作为MS预后的新生物标志物；② 在两种实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，疾病严重程度与MAdCAM-1 MRI信号正相关；③ 在无症状阶段，高MAdCAM-1 MRI信号与进展型EAE疾病发作的延迟及复发性EAE转变为继发进展型的风险降低有关；④ 随着疾病的发展，肠道中CD4+ T细胞和B淋巴细胞的减少与脊髓中这些细胞的增加相一致，即肠道与中枢神经系统之间的双向免疫通信；⑤ 本研究为MS的早期诊断和治疗提供了新的视角和潜在的靶点。

Intestinal MAdCAM-1 imaging as biomarker for prognostic in murine models of multiple sclerosis

2024-04-09 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.006

Brain Behavior and Immunity——[15.1]

① 通过构建慢性压力模型，探究黏液蛋白13（Muc13）在压力背景下作为微生物组成变化的上游调节因子的作用；② 心理压力暴露后，肠道糖蛋白Muc13的表达显著下降，且Muc13的减少是由Hnf4转录因子家族介导的；③ 靶向敲除Muc13基因足以引起肠道菌群组成的改变和绝望行为，突出了Muc13在维持微生物和行为稳态中的关键作用；④ 本研究揭示了压力诱导微生物变化的机制，并探究了Muc13表达的新调节因子。

Stress-induced mucin 13 reductions drive intestinal microbiome shifts and despair behaviors

2024-04-03 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.03.028

Science of the Total Environment——[9.8]

① 空军军医大学丁桂荣团队联合​山东第二医科大学王春平团队揭示了3.5GHz射频辐射（5G通信常用频率）对小鼠肠道菌群、大脑代谢物以及行为的影响，发现其通过NLRP3炎症体依赖的神经元焦亡介导焦虑样行为；② 连续35天每天1小时的3.5GHz射频辐射诱导小鼠出现焦虑样行为，并伴随海马背部CA3区域的NLRP3依赖性神经元焦亡；③ 3.5GHz射频辐射还导致小鼠肠道菌群组成发生改变；④ 3.5GHz射频辐射还导致小鼠粪便、血清和大脑中代谢物显著改变，且主要富集于甘油磷脂代谢、色氨酸代谢和精氨酸生物合成；⑤ 相关性分析表明肠道菌群失调与差异代谢物有关；⑥ 本研究发现肠道菌群失调及其代谢物可能通过大脑中的神经元焦亡参与射频辐射引发的焦虑样行为，为理解5G射频辐射引起的神经毒性提供了新视角。

Intestinal microbiota via NLRP3 inflammasome dependent neuronal pyroptosis mediates anxiety-like behaviour in mice exposed to 3.5 GHz radiofrequency radiation

2024-04-10 , doi: 10.1016/j.scitotenv.2024.172391

Brain Behavior and Immunity——[15.1]

① 本研究发现抗炎药物Diminazene aceturate（DIZE）通过调节肠道菌群-5-HT大脑-脾交感神经轴，以减轻雄性小鼠的全身炎症反应；② 在内毒素血症模型中，DIZE治疗导致小鼠对炎症信号的低反应性，并促进炎症反射激活以减轻炎症；③ 单侧颈部迷走神经切除术不影响DIZE在脾脏和血清中的抗炎效果，而脾神经切除可减少脾脏和血清中肿瘤坏死因子（TNF）的合成；④ LPS调节肠道菌群以诱导肠炎症并降低血清中色氨酸和5-羟色胺（5-HT）的水平，而DIZE可恢复血清色氨酸水平并增加下丘脑5-HT水平；⑤ 5-HT合成抑制剂4-氯-DL-苯丙氨酸（pcpa）可消除DIZE在脾脏中的抗炎效果；⑥ 本研究揭示了DIZE通过肠道菌群调节，增加中枢5-HT水平，并激活炎症反射的交感神经支以控制内毒素血症小鼠脾脏中TNF的产生。

Diminazene aceturate attenuates systemic inflammation via microbiota gut-5-HT brain-spleen sympathetic axis in male mice

2024-03-26 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.03.037

Journal of Pineal Research——[10.3]

① 陆军军医大学罗飞、许建中、孙东、Yueqi Chen团队发现，肠道微生物产生的色氨酸代谢产物褪黑激素（MLT）通过调节短链脂肪酸（SCFA）和三甲胺氧化物（TMAO）代谢，有助于改善骨质疏松症（OP）；② OP导致肠道色氨酸紊乱和菌群产生MLT减少，而MLT的补充能够缓解OP相关临床症状并逆转肠道菌群失调，包括提高肠道菌群多样性、增加益生菌（如Allobaculum和Parasutterella）的相对丰度，以及改善肠道菌群的代谢功能，如氨基酸代谢、核苷酸代谢和能量代谢；③ MLT显著增加短链脂肪酸的产量，减少了与TMAO相关的代谢产物；④ MLT能够调节M1/M2巨噬细胞的动态平衡，降低血清中的促炎细胞因子水平，并恢复肠道屏障功能；⑤ 这些发现为MLT作为治疗OP的潜在药物提供了新的见解。

Gut microbially produced tryptophan metabolite melatonin ameliorates osteoporosis via modulating SCFA and TMAO metabolism

2024-04-15 , doi: 10.1111/jpi.12954

Environmental Health Perspectives——[10.4]

① 通过经口摄入微塑料小鼠模型模拟微塑料暴露，以研究其在宿主内不同组织的积累情况以及对组织代谢活动的影响；② 对小鼠分别灌胃聚苯乙烯（PS）微球以及PS、聚乙烯（PE）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球混合组，每周2次，持续四周，随后收集其不同组织进行微球镜检以及代谢组学检测；③ 结果显示微塑料颗粒可透过肠屏障，在小鼠血清、脑、肝脏、肾脏中都有检出，其中肝脏中数量高于脑和血清，肾脏中数量低于脑和血清；④ 微塑料暴露导致结肠、肝脏、脑部组织代谢谱变化，结肠变化最大，而脑部变化最小，其中失调的代谢途径与氨基酸代谢相关；⑤ PS暴露组与混合暴露组对宿主不同组织的代谢谱影响也存在差异，其中结肠中烟酸盐和烟酰胺代谢途径相关代谢物水平差异最为显著。

In Vivo Tissue Distribution of Polystyrene or Mixed Polymer Microspheres and Metabolomic Analysis after Oral Exposure in Mice

2024-04-10 , doi: 10.1289/EHP13435

① 4月22日，SNIPR Biome公司宣布，获得了CARB-X的548万美元（约合人民币3971万元）资助，用于推进管线药物SNIPR001临床开发；② SNIPR001是一款采用了CRISPR基因编辑技术的噬菌体药物，旨在用于预防接受造血干细胞移植患者的大肠杆菌血液感染；③ 1b/2a期临床试验预计今年晚些时候开始，将在欧洲和美国10多家临床机构同步进行，研究口服SNIPR001的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性；④ 在临床前研究中，SNIPR001能够靶向清除抗生素耐药性大肠杆菌株，并且随粪便排出体外。

SNIPR Biome receives funding from CARB-X to support advancement of CRISPRmedicine SNIPR001 into clinical trials in haematological cancer patients

2024-04-22 , SNIPR Biome

① 4月22日，国家药监局药品审评中心官网显示，百时美施贵宝的伊匹木单抗注射液+纳武利尤单抗注射液联合疗法拟纳入优先审评；② 拟定适应证为：一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者；③ 该联合疗法于2024年3月被纳入突破性治疗品种名单；④ 此前研究结果显示，与化疗相比，该组合疗法能使疾病进展或死亡风险降低79%，其安全性与之前数据一致，且无新的安全性信号。

刚刚！BMS伊匹木单抗+纳武利尤单抗拟纳入优先审评

2024-04-23 , Pharma CMC

① 4月19日，默沙东宣布，KEYTRUDA（帕博利珠单抗）联合化疗，一线治疗局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性胃或胃食管连接部（G/GEJ）腺癌成人患者，获得加拿大卫生部门批准；② 此次获批是基于3期临床KEYNOTE-859研究结果，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组在总体生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观响应率（ORR）上有显著改善；③ 主要终点方面，接受帕博利珠单抗联合化疗的患者中位OS为12.9个月，相比于仅接受化疗患者的11.5个月，死亡风险降低22%；④ 次要终点方面，Keytruda组患者的中位PFS和中位DOR分别为6.9和8.0个月 ，疾病进展或死亡风险降低24%，ORR为51.3%，亦高于安慰剂组。

Health Canada Approves KEYTRUDA® as a first-line treatment for adult patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma in combination with fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy

2024-04-19 , Merck

① 4月22日，OMNY Health公司宣布与美国顶尖的胃肠病专科机构和综合服务提供商合作，推出新的胃肠病研究真实世界解决方案；② 该合作项目包括5000多家胃肠病服务专研机构，可服务超过1000万患者，合作伙伴包括United Digestive、Borland Groover和OneGI等；③ OMNY Health公司致力于提高真实世界中的患者护理水平，通过提供更具广度和深度的信息帮助解决医疗卫生问题；④ 该合作专项服务内容涵盖药品订购、诊断测试、并发症预测和患者临床评分等，将有利支持胃肠病领域的研究和发展。

OMNY Health launches new GI real-world data solutions in partnership with leading US gastroenterology practices

2024-04-22 , PR Newswire

① 4月22日，四川厌氧生物与长光辰英两家公司签署战略合作协议；② 双方将在微生态药物研发领域加强合作，共建人体厌氧活菌库，推动微生物筛选分离平台建设，提升微生态药物产业发展；③ 长光辰英专注于光学与生物医学仪器研发，提供生命科学研究一站式解决方案；④ 四川厌氧生物致力于微生态活菌药物创新，建有2000多种人体微生物菌株的资源库。

四川厌氧生物与长光辰英达成战略合作，共同推动微生物创新药产业发展！

2024-04-22 , 厌氧生物

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