由俄亥俄州立大学化学和生物化学系的William T. Higgins发表的名为“Discovery of Nanomolar Inhibitors for Human Dihydroorotate Dehydrogenase Using Structure-Based Drug Discovery Methods”的论文中，研究人员在ChemBridge虚拟筛选数据库中筛选出全新的能够改善白血病的DHODH抑制剂。
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人类二氢乳酸脱氢酶（DHODH），已被报道可以作为癌症、自身免疫性和炎症疾病的靶点，但目前还没有已知的DHODH抑制剂在急性髓系白血病的临床相关试验中取得成功。因此，研究人员想开发具有良好抑制白血病能力的新型DHODH抑制剂。研究人员从ChemBridge虚拟数据库中虚拟筛选出一系列新型DHODH抑制剂，并进行了进一步实验验证了该系列化合物的活性。
目前化合物的虚拟筛选主要有两种方式，一种是基于靶蛋白结构的虚拟筛选，另一种是基于配体的虚拟筛选。研究人员分别使用这两种虚拟筛选方法，从ChemBridge虚拟筛选数据库中的502,530个化合物信息中，分别筛选出来79个基于结构的DHODH抑制剂（组1）和97个基于配体的DHODH抑制剂（组2）。组1的化合物在分子对接评分中全部优于现有的抑制剂，且配体效率也与现有的抑制剂相当；而组2的化合物中有一部分化合物的分子对接评分优于现有的抑制剂，且全部的配体效率都远高于现有的抑制剂。
图1.A：DHODH蛋白模型。 B：化合物的分子对接结果。
为了验证这些化合物具有DHODH的抑制活性，研究者进行实验测定DHODH的抑制率。这176个（组1+组2）化合物中有116个能够抑制DHODH活性，且其中20个（5个来自组2，15个来自组1）观察到“S”型抑制曲线，表明这些化合物在较低浓度达到IC50，有较好的活性。
图2.A：来自组2的高活性化合物结构。 B：来自组1的高活性化合物结构。
确定化合物在生化水平上抑制了DHODH后，研究者进一步检测化合物对白血病细胞系MOLM-13的抑制作用。研究结果显示，化合物16和17分别在生化水平上和细胞水平上有最强的抑制活性。
图3：化合物抑制DHODH的IC50和抑制MOLM-13的IC50值。
最后，研究者将发现的一系列新型DHODH抑制剂与现有的DHODH抑制剂进行Tanimoto评分，以考察结构相似性。结果显示：所有的评分均低于0.65，新发现的系列化合物与现有的抑制剂并无明显结构相似性！即表明：所有新发现的抑制剂都具有全新的结构。
图4：新型DHODH抑制剂与现有的DHODH抑制剂进行Tanimoto评分表。
在本研究中，研究者提出DHODH抑制剂在改善急性髓系白血病中的应用价值。随后，研究者分别进行了基于结构和基于配体化合物虚拟筛选，并从ChemBridge虚拟筛选数据库中筛选出一系列新型DHODH抑制剂，并从生化水平和细胞水平上检测了这些抑制剂的活性，均显示出很好的抑制效果。最后，研究者发现该系列新型DHODH抑制剂与现存的抑制剂并无明显的结构相似性，提示新型的抑制剂可以作为全新的母核结构进行DHODH抑制剂的研发。
鸣谢：Higgins WT, Vibhute S, Bennett C, Lindert S. J Chem Inf Model. 2024 Jan 22;64(2):435-448.