编者按：实体器官移植（SOT）是挽救终末期器官衰竭患者生命的重要手段。近年来，我国SOT事业蓬勃发展，移植数量和疗效均显著提升。然而，长期以来，感染仍然是影响SOT受者生存和生活质量的重要因素。其中，侵袭性真菌病（IFD）感染率和死亡率均较高，特别是在肺移植患者中表现尤为突出。在近日举行的中华医学会第四次全国细菌真菌感染学术会议（BISC 2024）上，《感染医线》有幸采访了广州医科大学附属第一医院巨春蓉教授，请她就SOT受者中IFD的发病率、治疗现状及面临的诊治挑战分享专业见解，并探讨如何通过精准化用药提高治疗效果。
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《感染医线》：众所周知，SOT受者IFD是目前感染率和死亡率较高一种疾病，严重危害肺移植患者的生命健康，能否请您介绍一下我国目前疾病发病率和疾病治疗的现状是怎样的？
巨春蓉教授：中国的器官移植事业正在经历快速发展期。随着糖皮质激素及免疫抑制剂的广泛使用，实体器官移植（SOT）后侵袭性真菌病（IFD）的发生率逐年升高。不同器官移植受者IFD的发病率存在差异：小肠和肺移植受者IFD的发病率较高，而胰腺和肾移植受者的发病率相对较低。全球SOT受者IFD的平均发病率为4.6%～7.5%，不同地区和中心的调查结果有较大差异，这可能与当地的流行病学特点、诊断策略和抗真菌预防措施有关。总体来看，SOT受者移植后IFD的发生率呈上升趋势，且随着移植后时间的延长，IFD的累积发生率也有所增加。我国相关数据有限，但广州呼吸健康研究院对华南地区胸腔脏器移植受者的研究发现，36.3%的肺移植受者一生中至少发生过1次IFD。
关于SOT受者IFD发病率上升的高危因素，除术后糖皮质激素和其他免疫抑制剂的使用外，供体来源的感染也是一个重要因素，尤其是在我国全面进入器官捐献时代后。高危人群的改变的同时导致IFD病原菌构成发生变化，非白念珠菌所致侵袭性念珠菌病、侵袭性曲霉病、毛霉病以及其他霉菌所致IFD的发生率不断上升。面对当前形势，及时、准确的诊断和抢先、精准的治疗显得尤为重要。
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《感染医线》：近10年SOT受者IFD的总体趋势还在不断上升，其中有哪些肺部真菌是目前重点值得关注的？目前国内IFD诊断还存在哪些困难和挑战？
巨春蓉教授：侵袭性念珠菌病是SOT受者移植后最常见的IFD类型（肺移植受者除外），约占总体IFD的39%～59%；念珠菌主要影响腹腔内器官移植受者，且常发生于移植1个月内。近年来，非白念珠菌检出率持续上升，而且，耳念珠菌也已成为导致重症监护病房（ICU）内IFD暴发的重要病原菌之一。新的研究发现，SOT（包括肝移植、心脏移植、肝肾联合移植）受者等，是耳念珠菌病的高危人群。
曲霉是SOT受者中最常见的病原体、也是肺移植受者IFD最主要的责任致病真菌；侵袭性曲霉病的中位诊断时间为168天，最早可于移植后立即出现，最长可至移植后720天。近年来研究发现，呼吸道病毒（尤其是流感病毒和新冠病毒）感染后继发的曲霉和毛霉病的发病率显著升高，因此流感病毒感染和COVID-19已经被列为IFD的高风险因素。SOT受者既属于呼吸道病毒感染的高风险人群，同时又是IFD的高风险人群，双重危险因素的叠加使得这一人群罹患IFD的几率显著高于普通人群。
毛霉、隐球菌等亦是导致SOT受者发生IFD的重要病原菌。特别是毛霉，近年来感染的发生率显著超过了隐球菌。在过去的3～4年，COVID-19进一步加重了毛霉感染发生率。印度针对肾移植受者的研究提示，毛霉病已成为肾移植受者的常见IFD，其感染发生率高达10.7%。
随着高危人群的改变，IFD的病原菌构成也发生了变化，非白念珠菌所致侵袭性念珠菌病、侵袭性曲霉病、其它霉菌所致侵袭性真菌感染的发生率不断增加、构成比也在不断变换。针对SOT受者而言，往往存在多种病原体的混合感染，包括多种细菌、真菌、和病毒同时感染。临床中，曲霉合并毛霉病感染的患者也不少见。但是，目前临床面临的挑战仍然是对于IFD的早期诊断和抢先治疗。虽然近年来分子生物学的进展使得IFD的诊断率得到显著提高，但目前还没有一种诊断手段能够在疾病早期阶段就达到高度的敏感性和特异性，以实现对IFD的快速、灵敏和准确诊断。
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《感染医线》：临床上SOT受者IFD需要精准诊断、抢先治疗，对于目前临床上精准化用药，您有何独到的见解？
巨春蓉教授：随着诊疗水平的不断提升及新型抗真菌药物的问市，SOT受者IFD的诊治策略也在不断发生改变。SOT受者IFD的精准化用药，不仅能够挽救患者的生命，而且能够最大程度提高患者的生活质量，同时节约医疗成本。要点包括以下几个方面：
SOT受者发生IFD时，多数患者处于免疫功能低下和/和危重状态，治疗方案的选择应根据移植器官的特点、IFD的严重程度、是否具有全身播散、患者的年龄、移植术后的时间、机体的免疫状态、排斥反应发生的风险等因素综合评估，选择特异性的精准治疗方案。总体来说，当临床诊断IFD时，首先根据上述因素进行综合评估，然后根据评估结果对患者的免疫状态进行调整，在预防移植物排斥反应的同时，尽量降低免疫抑制剂的强度。
SOT受者IFD的治疗采用分层治疗。根据由低到高的级别，分别为拟诊治疗、临床诊断治疗、确诊治疗和加强治疗4级。其中，临床诊断治疗是针对临床具有宿主因素、环境因素或临床特点的高危移植受者进行连续监测（影像学和微生物学相关项目），发现阳性结果即刻开始的抗真菌治疗策略，避免了因免疫反应低下而延误治疗时机，同时也避免经验治疗带来的用药过度和滥用，已成为目前临床主要的抗真菌治疗策略。
治疗用药的选择需要满足三个先决条件：（1）选择合适的抗真菌药物种类，能够覆盖责任致病真菌；（2）所选择的抗真菌药物能够到达感染部位，且在感染部位有较高的组织浓度；（3）选择合适的药物剂量和给药方式，使得其生物利用度良好，能够满足药物的血清药物浓度在理想的药物浓度区间范围。
新型耳念珠菌感染对于SOT人群危害大，需要高度关注，尤其是其导致的血流感染。患者初始经验性用药可选择棘白菌素类药物治疗，但需要积极进行药敏检测并高度重视药敏结果。虽然目前缺乏支持常规联合治疗的数据，但联合治疗可能对难治性病例有一定作用。
SOT受者长期服用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物（如他克莫司或环孢素A）等免疫抑制剂和其他慢性病的控制药如降压药、降糖药等。因此，抗真菌药物使用时，需要关注药物的相互作用，尽量把药物相互作用造成的不良反应降到最低。例如，伏立康唑、和泊沙康唑会显著升高他克莫司等CNI类药物的浓度，从而可能出现药物中毒，进而导致肾功能损害等多种并发症。另外，如果同时怀疑或罹患结核病，利福平类药物应避免使用，后者作为强效肝药酶诱导剂，容易使CNI类药物和唑类药物浓度不达标，进而诱发排斥反应或导致抗真菌治疗失败。另外，唑类药物尽量避免和抗凝剂利伐沙班及他丁类降脂药物合并使用，如果必须使用，应该调整抗凝剂及降脂药的剂量，避免出现出血事件或横纹肌溶解综合征等不良事件的发生。
在抗真菌治疗的同时，基础疾病的治疗或高危因素的去除也至关重要。例如，念珠菌的血流感染，需要尽快拔除或更换相关深静脉导管。侵袭性毛霉和曲霉病的治疗要积极处理基础疾病，包括控制血糖、纠正酸中毒、提高粒细胞水平、尽可能减少或停用糖皮质激素。毛霉病的治疗，在曲霉高危因素祛除的同时，还应该关注是否存在铁超载、长时间伏立康唑的不必要使用，评估在条件允许的情况下及早行外科治疗（包括局部清创、感染组织或脏器的切除）。
根据患者自身的情况及药物的毒副作用选择精准化给药剂量及方式。当患者肾功能不全时，两性霉素B相关制剂使用应该慎重，也应该避免选择三唑类药物中含有环糊精赋形剂的针剂（如伏立康唑和泊沙康唑）。
巨春蓉 教授
广州医科大学附属第一医院
教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
中华医学会广东省器官移植分会第四届委员会副主委
广东省基层医药学会免疫缺陷专委会主委
中华医学会广东省呼吸病学分会青年委员会副主委
中华医学会器官移植分会肺移植学组委员
中华医学会器官移植分会围手术期学组委员
国家卫健委中国肺移植质控中心质控委员
国家卫健委中国肺移植内科质控委员会副组长
中国器官移植发展基金会器官移植受者健康管理委员会委员
广东省胸部疾病学会心肺移植专业委员会常委
广东省弥漫性实质性肺疾病专业委员会副主委
中国医师协会广东省危重症与感染学组委员
加拿大多伦多大学器官移植中心访问学者
广东省第一批医学青年领军人才