两个独立的研究小组利用从大鼠干细胞中生长出来的神经元，成功地在小鼠体内再生了脑回路。这两项研究都发表在4月25日出版的细胞出版社（Cell Press）旗下期刊Cell（《细胞》）上，为脑组织的形成提供了有价值的见解，并为恢复因疾病和衰老而丧失的大脑功能提供了新机会。
美国纽约哥伦比亚大学教授Kristin Baldwin是其中一篇论文的通讯作者，他说:“这项研究有助于展示大脑在利用合成神经回路恢复功能方面的潜在灵活性。”Baldwin团队利用大鼠干细胞恢复了小鼠的嗅觉神经回路及其功能。嗅觉神经回路是大脑中负责嗅觉的相互连接的神经元。
“能够从一个物种体内产生另一个物种的脑组织，可以帮助我们了解不同物种的大脑发育和进化。”得克萨斯大学西南医学中心副教授、另一篇论文的通讯作者吴军（音译）说。该团队开发了一个基于CRISPR的平台，可以有效地识别驱动特定组织发育的特定基因。他们通过沉默小鼠前脑发育所需的基因，然后使用大鼠干细胞来恢复相关组织，测试了该平台。
小鼠和大鼠是两个截然不同的物种，它们独立进化了大约2000万到3000万年。在之前的实验中，科学家们能够通过一种称为囊胚互补的过程，用大鼠干细胞替换小鼠的胰腺：将大鼠干细胞注射到由于基因突变而缺乏胰腺发育能力的小鼠囊胚中。然后，大鼠干细胞能发育成缺失的胰腺并补充其功能。
但是，迄今为止，利用不同物种的干细胞通过囊胚互补生成脑组织尚未见报道。现在，吴军团队借助CRISPR平台测试了7种不同的基因，发现敲除Hesx1可以稳定地产生没有前脑的小鼠。然后，研究小组将大鼠干细胞注射到Hesx1基因敲除小鼠的囊胚中，大鼠细胞填满了相关空位，形成了小鼠的前脑。研究人员表示，虽然大鼠的大脑比小鼠大，但大鼠前脑发育速度和大小与小鼠相同。此外，大鼠神经元能够向邻近的小鼠神经元传递信号，反之亦然。
研究人员没有测试来自大鼠干细胞的前脑是否会改变小鼠的行为。“目前还没有很好的行为测试来区分大鼠和小鼠。”吴军说，“但从我们的实验来看，这些拥有大鼠前脑的小鼠似乎并没有表现得与众不同。”
在另一项研究中，Baldwin团队制作了嗅觉感觉神经元缺失的小鼠模型，并将大鼠干细胞注射到小鼠胚胎中。沉默型小鼠模型模仿了神经发育障碍，即某些神经元无法与大脑良好沟通。删除型小鼠模型的神经元完全被移除，以模拟神经退行性疾病。
他们发现囊胚互补修复小鼠嗅觉神经回路的方式因模型的不同而不同。当小鼠神经元存在但被沉默时，与删除型模型相比，大鼠神经元有助于形成更有组织的大脑区域。然而，当研究小组通过训练这些大鼠—小鼠嵌合体寻找埋在笼子里的隐藏饼干进行测试时，大鼠神经元在删除型模型中效果最好。
Baldwin说：“这个令人惊讶的结果让我们看到了这两种模型之间的不同之处，我们试图找出有助于恢复因脑部疾病而丧失的大脑机能的方法。”Baldwin团队还使用来自嗅觉系统正常的小鼠的细胞，在上述小鼠模型中测试了囊胚互补。他们发现，在两种模型中，种内互补都有助于缺陷小鼠发现饼干。
“目前，在临床试验中，人们正在接受干细胞来源的神经元移植，治疗帕金森病和癫痫。效果如何？患者和移植细胞之间不同的基因背景是否会构成障碍？这项研究提供了一个系统，我们可以在比临床试验更大的规模上评估同一物种大脑互补的可能性。”Baldwin说。
囊胚互补离人类临床应用还有很长的路要走，但两项研究都表明，来自不同物种的干细胞可以与宿主大脑同步发育。
一直以来，科学家们也在尝试用囊胚互补的方法在猪等其他物种身上培育人体器官。去年，科学家在猪身上用人类干细胞培育出了胚胎肾脏，为许多等待移植的人提供了一个潜在的方案。
“世界上有2000多种啮齿动物。它们中的许多物种的行为与我们通常在实验室研究的啮齿动物不同。物种间的神经囊胚互补可能为研究这些物种的大脑如何发育、进化和功能打开大门。”吴军说。
阅读论文：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00358-1
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00308-8
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