编者按：抗微生物药物耐药（AMR）是悬在人类头顶的达摩克利斯之剑，尤其是耐药细菌感染对临床治疗带来巨大挑战，严重威胁患者的生命。根据CHINET最新数据，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）经历十几年连续下降后，2023年首次出现反弹。在传统MRSA治疗药物存在各种短板的情况下，研发新型的抗菌药物是应对国际细菌耐药的重要举措。在近日举行的中华医学会第四次全国细菌真菌感染学术会议（BISC 2024）上，复旦大学附属华山医院王明贵教授、浙江省人民医院俞云松教授与美国杜克大学医学中心的Vance G. Fowler教授，围绕国内外耐药细菌感染的流行病学趋势、耐药细菌的防治现状，以及如何开展更多的国际交流与合作等话题，进行了鞭辟入里的探讨和分享。
耐药细菌的流行趋势： CRO高位流行、MRSA首次反弹
《感染医线》：祝贺BISC大会成功举行！AMR是当前临床医学和社会各界关注的焦点之一。首先，能否请王明贵教授介绍一下我国耐药细菌的流行病学趋势？
王明贵 教授复旦大学附属华山医院
近年来，我国耐药细菌的流行趋势总体向好，但有一些耐药细菌的高位流行仍需引起警惕。根据中国细菌耐药监测网络（CHINET）2023全年数据[1]，临床分离株呈“七三开”，革兰阴性（G-）菌约占70%，G+菌约占30%。G-耐药细菌尤其是碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）是“最令人头痛”的耐药细菌，其中碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）在近5年来保持高位流行趋势。
2023年初新冠疫情刚刚调整为“乙类乙管”，重症住院患者在数量上明显增加，导致上半年的CRO检出率有抬头趋势，但全年的CRKP（24.8%～26.0%）、CRAB（73.4%～73.7%）、CRPA（17.4%～21.9%）检出率仍维持在平台状态，相信2024年可能会进一步回落。另一个值得注意的是，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）在经过十几年的连续下降后，2023年首次出现上升，检出率由2022年的28.7%上升至2023年的29.6%。当然，这种反弹也不排除与疫情放开后住院病人增加相关。
△我国CRKP和MRSA的流行趋势（图源：CHINET 2023[1]）
《感染医线》：正如王明贵教授所介绍的，我国MRSA检出率有升高趋势。本次BISC大会上，Fowler教授也带来了“Updates in the treatment of S. aureus bacteremia”的精彩报告。能否请Fowler教授介绍一下美国的MRSA流行病学趋势？
Vance G. Fowler 教授美国杜克大学医学中心
首先，感谢你们对耐药细菌这一全球重要威胁的关注。MRSA感染是全球耐药细菌致死的主要原因之一。美国MRSA的总体流行率与中国相当，在30%～40%之间，但美国的MRSA流行具有显著的地区差异。大约20～25年前，传统的MRSA感染为医院获得性感染（HA-MRSA），社区获得性MRSA（CA-MRSA）感染十分罕见。随后，一种新的MRSA菌株，即所谓的USA300克隆开始在美国社区传播，成为软组织感染的主要病原体。
USA300克隆持续影响美国社区健康人群将近10～15年，尽管近年来有下降趋势，但个别地区的CA-MRSA检出率仍然较高，主要发生于具有高危因素的社区人群中，比如有接触风险或者血液透析的人群。此外，仍有许多特定的MRSA克隆正在进化和传播，例如ST398克隆在20年前主要报道流行于猪、牛、马等牲畜中，近年来全球范围内有许多地区报道了人类感染ST398菌株。
总的来说，美国的总体MRSA流行率与中国相当，但在个别人群中的流行率略高于中国；一些特定MRSA克隆，包括与牲畜相关的MRSA克隆可能具有更为广泛传播的风险。
《感染医线》：俞云松教授在本次大会的演讲中，也关注到了国内外MRSA的流行特点和克隆变迁，这对我们接下来的MRSA防控有哪些重要启示？
俞云松 教授浙江省人民医院
MRSA克隆的变迁与其毒力的演变相关，与其对抗菌药物的耐药性也有很大的关系。目前，国内HA-MRSA的克隆检出确实有减少趋势，而主要发生于CA-MRSA，并且与宠物、牲畜感染传播相关，CA-MRSA往往以家庭为单位进行传播，家庭环境、宠物、牲畜成为MRSA的重要储存库。
掌握MRSA的克隆变迁对我们的整体防控措施调整是非常重要的。已报道的监测研究显示，我国CA-MRSA上升趋势明显，其中流行于社区的ST59正在逐渐取代传统优势克隆株[2]；而且ST59“大陆克隆”具有多重耐药特征[3]，需警惕由社区克隆进入医院导致的院内MRSA播散，以及耐药克隆带来的治疗挑战。
应对耐药细菌挑战： 新型药物提供更多有力“武器”
《感染医线》：耐药细菌对人民的健康带来了巨大的威胁。能否请王明贵教授介绍一下我国耐药细菌的防控和诊治现状？
王明贵 教授复旦大学附属华山医院
对于我们国家而言，从管理部门开始对细菌耐药防控给予高度重视，早在2004年就颁布了《抗菌药临床应用指导原则》，随后有一系列的政策出台用于指导临床用药和细菌耐药防治的相关工作。2022年国家十三个部委联合发布的《遏制微生物耐药国家行动计划（2022-2025）》，对AMR防控的主要目标、任务都给出了非常具体的要求。通过这些年的努力，我们可以看到细菌耐药防控领域还是有不错的成效。
总体上，不少耐药细菌的检出率以及临床的抗菌药使用强度（DDD）呈下降趋势，但仍存在一些挑战。首先，CRO仍处于高位流行。为此，国内多学科专家做了很多努力，包括中华医学会细菌感染与耐药防治分会等牵头编写了CRO防控指南，为临床规范化诊治提供指导。第二，我国的抗感染治疗药物研发和引入仍需加强，尽管近年来国内已经引入了不少新型药物，包括针对CRO的新型酶抑制剂复合制剂头孢他啶-阿维巴坦、新型氟环素类药物依拉环素，以及针对MRSA的第五代头孢菌素头孢比罗等。
耐药细菌防治是一个系统工程，需要行政部门、多学科专家、制药公司等多方共同努力。相信未来我们会有越来越多的防控策略，越来越多的新型药物来应对细菌耐药问题。
《感染医线》：Fowler教授，在美国MRSA治疗主要有哪些选择？尤其您也参与了ERADICATE研究，头孢比罗这类新药在MRSA治疗中扮演了怎样的角色？
Vance G. Fowler 教授美国杜克大学医学中心
首先，我认为没有一种完美的药物能够解决所有的感染问题，但通常有一种药物可以对特定患者带来有意义的治疗效果。我主要从住院治疗（以HA-MRSA为主）和门诊治疗（以CA-MRSA为主）两个层面来介绍美国MRSA的治疗选择。
对于住院治疗，和世界上大部分地区一样，美国最常见的处方抗菌药仍然是万古霉素，因其价格便宜、疗效肯定，但万古霉素的肾毒性、耳毒性等毒副作用使其应用受限，当万古霉素不能应用时需要替代方案；达托霉素是我们经常使用的另一种抗菌药，被批准用于金葡菌菌血症和复杂性皮肤软组织感染等，其优势是每日用药一次即可，但存在治疗后耐药问题，尽管它是重要的治疗选择，但单独用药疗效不满意。头孢比罗是新型的第五代头孢菌素，临床医生对头孢菌素或者β内酰胺类药物的管理经验非常丰富。头孢比罗已经成为HA-MRSA治疗的全新选择，去年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的全球多中心ERADICATE研究[4]已证实，头孢比罗用于治疗复杂性金葡菌菌血症的总体成功率不劣于达托霉素（69.8% vs. 68.7%），而且严重不良事件发生率低于达托霉素（18.8% vs 22.7%）。该研究结果使我们对头孢比罗用于治疗MRSA的临床实践充满信心。
△ERADICATE研究的总体成功率和不良事件率（图源：NEJM[4]）
对于门诊治疗，主要的口服抗菌药选择非常多，包括甲氧苄啶一磺胺甲噁唑、克林霉素、多西环素等，都是门诊用药的合理选择，不同药物均有其优缺点。我认为利奈唑胺也是非常不错的化合物，因其具有较高的口服生物量利用度。当然，利奈唑胺也有其副作用风险，主要是贫血、白细胞和血小板减少等骨髓抑制作用。
未完待续
下篇中，专家们将继续分享
加强国际多中心研究
多学科协作管理等话题
敬请期待
▌参考文献：
[1]CHINET 2023年细菌耐药监测结果（2023年1-12月）.www.chinets.com
[2]Wang B, Xu Y, Zhao H, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in China: a multicentre longitudinal study and whole-genome sequencing. Emerg Microbes Infect. 2022;11(1):532-542. doi:10.1080/22221751.2022.2032373
[3]Clin Microbiol Infect.2021 May 19:S1198-743X(21)00264-0.
[4]Holland TL, Cosgrove SE, Doernberg SB, et al. Ceftobiprole for Treatment of Complicated Staphylococcus aureus Bacteremia. N Engl J Med. 2023;389(15):1390-1401. doi:10.1056/NEJMoa2300220