编者按：药物性肝损伤（DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤，是全球关注度最高的药源性疾病之一。在近日召开的2024年第一届金陵肝病会议上，解放军总医院第五医学中心纪冬教授做了关于“药物性肝损伤的预后研究”的主题报告，探讨了慢性DILI的组织学与生化学特征以及其与慢性DILI预后的关系，探索出可用于预测慢性DILI的预后的新型无创预测模型。
中国DILI的发病率
中国回顾性研究显示DILI的年发病率估计为23.80/100 000人，且近年来发病率呈明显上升趋势，虽然大多数DILI在停用可疑药物后肝功能可恢复，但仍有8%-25%进展为慢性DILI，病情反复发作可能进展至肝硬化甚至肝衰竭，给患者及家庭造成很大的心理和经济负担。因此寻找和确定影响慢性DILI的预后影响因素，对不同预后风险的患者实施个体化精准化管理（如随访密度、治疗强度、肝移植决策等），从而提高治疗有效率，已成为临床研究中亟待解决的关键问题。
DILI的临床分型
基于发病机制，DILI可分为固有型（药物或代谢产物对肝脏的固有毒性，与剂量呈正相关，常见于乙酰氨基酚、胺碘酮、他汀类药物等）；特异质型（代谢或免疫特异质，通常与剂量无相关性，但可能需达到一定的剂量阈值，常见于抗生素、某些中药等），和间接型（药物通过改变患者原来的肝脏疾病或免疫状态而间接导致的肝损伤，与可疑药物的剂量相关性尚不清楚，常见于抗肿瘤药、免疫检查点抑制剂等）。
DILI的研究现状
国内研究多是回顾性横断面的调查研究，入组病例数相对较少（不足500例），肝活检比例低，以探索DILI的发病率、致病药物种类、年龄分布、临床特征等为主，有关预后的队列研究较少；国外研究更关注于生物标志物、发病机制，主要针对具体药物进行肝损伤研究，以及动物模型的开发，也有部分研究关注DILI短期预后的风险因素，但入组病例数相对不够大。
一项来自西班牙的随访长达3年的前瞻性研究，分析DILI患者肝酶消退的时间，以确定DILI慢性化的最佳定义和危险因素，发现高龄、女性、胆汁淤积性或混合性肝损伤与DILI不良预后或延长恢复有关，1年是定义DILI慢性化或延长恢复的最佳临界时间点，ALP>1.1×ULN、TBIL>2.8×ULN是预测慢性化或延长恢复的最佳临界值。
一项来自美国的前瞻性研究，将持续性肝损伤（Persister）的定义为DILI发作后 12个月时血清AST或ALT>1.5×ULN或ALP>1×ULN，未达上述标准者为肝损伤缓解（resolvers），随访时间超过2年，分别于随访6、12、24个月时对患者进行生活质量评分（SF-36评分）评价，该评分包含机体总分、生理机能评分等，研究结果发现persister患者的生理机能评分（PF）（51.9 vs. 77，P=0.001）、总体健康评分（GH）（56.2 vs. 66.3，P=0.044）和机体总分（PCS）（35 vs. 42.4，P=0.003）均显著降低，机体总分在基线、随访6、12月时与resolvers相比有统计学差异；而生理机能评分在基线及随访12月时有统计学差异，上述结果均表明持续性肝损伤会严重影响患者生活质量。另外一项基于美国药物性肝损伤网络（DILIN）的前瞻性研究评估了随访超过2年的DILI患者持续性肝脏生化学异常的频率及危险因素，纳入113例患者，多因素分析结果显示高龄 （OR[95%CI] 1.03[0.99, 1.07]，P=0.067）和基线ALP高 （OR[95%CI] 1.18[1.03, 1.35]，P=0.03）是persister的独立危险因素;胆汁淤积性肝损伤的患者在长期随访期间发生persister的风险更大（54% vs. 20%，P<0.01），该研究中仅有17例患者进行肝活检，9例患者（53%）病理表现为慢性胆汁淤积，3例表现为慢性肝炎或脂肪性肝炎，6例胆管缺失（随访中均出现纤维化进展）。
2019年在Hepatology发表的一篇关于DILI的诊断和预后的生物学标志物探索研究，发现国际标准化比值（INR）、AST和TBIL在内的传统生物标志物，骨桥蛋白（OPN）、角蛋白-18（K18）、巨噬细胞集落刺激因子受体（MCSFR）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶裂解细胞角蛋白-18（ccK18）、脂肪酸结合蛋白1（FABP1）和AFP等候选标志物水平显著升高可预测死亡/肝脏移植，其中以INR（AUC 0.920），OPN（AUC 0.858）与死亡/移植的相关性最强。
一项大样本回顾性队列研究开发了基于血小板和胆红素的预测模型用于评估DILI患者发生急性肝功能衰竭（ALF）的风险，结果发现与未发生ALF的患者相比，发生ALF的患者在DILI诊断时ALT、AST、ALP和TBIL水平更高，PLT更低。以PLT和TBIL构建的模型区分度最高，高危临界值-1.08141，敏感性为0.91（95%CI：0.71-0.99），特异性为0.76（95%CI：0.75-0.77），阴性预测值为0.99 （95%CI：0.99–1.0），阳性预测值为0.01（95%CI：0.005–0.01）。该结果在样本为76例的Penn队列中（宾夕法尼亚大学队列）得以验证。
近期在J hepatol发表的一篇多中心的回顾性研究，在iDILIC网络联盟中符合标准的294例患者被纳入分析，研究发现DILI发作时ALP、TBIL、DILI发作时间及肝代谢程度是DILI延长恢复的独立预测因素，以上述指标构建AFT模型计算患者得分，将患者分为高风险组（分数>1.30）、不确定组（1.30<分数≤0.44）和低风险组（分数≤0.44），对数秩检验显示高风险组和低风险组之间的差异是显著的（P<0.0001）。此结果在西班牙队列（N=257）和LiverTox队列（N=191）中成功验证。但该研究中仅有5例患者进行了至少12个月的随访，故该模型无法预测DILI发作后持续≥1年的慢性DILI，且缺乏组织学评估。
探索慢性DILI预后预测模型
纪冬教授分享了团队近年来在慢性DILI预后方面做的一些工作。首先，他们分析了441例老年DILI（>60岁）患者，发现女性患者存在自身免疫现象（IgG>1.1×ULN, 或抗核抗体/抗平滑肌抗体>1:80）的比例显著高于男性，且存在自身免疫现象者肝组织的炎症程度和肝纤维化程度明显升高，因此需更加积极地随访和治疗伴有自身免疫的老年DILI患者。
第二项研究，是建立了药物诱发急性肝衰竭的预后模型（DIALF-5模型），该模型由人工肝支持、N-乙酰半胱氨酸、血管活性药物、INR和肝性脑病组成，与既往建立的ALFSG-PI准确性一致，但更便于计算，更易在临床上推广应用。
第三个研究是基于多中心肝活检队列（5326例诊断慢性DILI的患者），建立的肝脏生化不缓解模型（BNR-6），由年龄、性别、AST、TBIL、PT、PLT六项参数构成，根据ROC界值划分风险分层：低风险 0-28分（≤10%）、中风险28-50分（10%-70%）、高风险>50分（>70%）。临床应用显示，BNR-6模型与肝脏组织学高度一致，可以个体化计算每名患者的BNR风险。当BNR-6评分明显偏高，预测慢性DILI患者延时恢复风险高，应更加积极治疗并密切随访（8%的高风险人群应考虑更积极治疗,包括激素、人工肝等）；当BNR-6评分明显偏低，则认为BNR风险较低（50.4%的低风险人群利用BNR-6模型可避免肝活检），可适当减少随访次数，节约医疗支出，预后监测更经济。借助BNR-6模型，慢性DILI患者可以被准确区分，避免穿刺活检对患者肝脏的可能造成的损害，易于实施，可在肝病临床诊疗及安全用药实践中广泛应用。
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